课件：肿瘤靶向用药.pptxVIP

肿瘤个体化用药基因检测的临床应用什么是肿瘤？正常人体内，每种组织的特异干细胞会在组织受到外伤、老化或者疾病等影响时增殖或分化，生成足够的细胞来补充顶层衰老脱落的上皮细胞，处于平衡状态。肿瘤与基因●Driver genes：突变会驱动或促进肿瘤的发生，约140种 一个典型肿瘤中包含2-8种，良性肿瘤突变累积造成恶性癌症●Passenger genes：占突变数目的大部分，没有赋予肿瘤选择性的生长优势 人类基因组计划和国际癌症基因组计划于1990年在美国正式启动的人类基因组计划，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。2006年多国联合启动的国际癌症基因组计划，是人类基因组计划后的又一重大科学研究。揭示更多地与癌症相关的突变类型，获得50种肿瘤的特定分子异常谱型，探寻DNA变异与肿瘤发生发展的机理。肿瘤治疗存在的核心问题标准化用药个体化用药肿瘤致死？化疗致死？个体化治疗：医学概念。应用它不仅降低并发症的发生,还降低医疗费用。肿瘤标准化治疗Ⅰ期患者：手术/化疗Ⅲ、Ⅳ期患者：放/化疗+手术局部晚期患者：手术、化疗、放疗、靶向病理分型肿瘤个体化治疗标本→基因检测→遗传特性→选择化疗/靶向药物分子分型一、非小型细胞肺癌的分子靶标鳞癌腺癌大细胞小细胞肺癌的传统分类观点小细胞肺癌 (SCLC)非小细胞肺癌 (NSCLC) 腺癌 鳞癌 大细胞癌鳞癌腺癌大细胞小细胞肺癌的传统分类肺腺癌的分子亚型EGFR基因突变检测在临床应用的意义EGFR突变阳性患者的ORR显著高于化疗；EGFR突变具有倾向性，常见于非吸烟、东方女性腺癌患者当中；首次确立了EGFR-TKI药物分子标志物的临床指导意义；EGFR突变位点EGFR主要突变在：外显子18，19，20，21耐药突变：T790MEGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性组别突变类型所占比例对吉非替尼敏感性1Exon 19 deletions; L858R~90%敏感2T790M/deletions; T790M/L858R; G719X; L861Q; S768I~7%敏感，数据有限3T790M alone; Exon 20 insertions; other mutations~3%不敏感Mok et al., 2008Kim et al., 2008Hirsch et al., 2006AZ In-House Data - UnpublishedEGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性EGFR突变检测的应用EML4-ALK融合基因针对EML4-ALK融合基因的分子靶向治疗有效率可达80%以上，患者预后较好。一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗总体突变率：11.4%腺癌突变率：16.1%鳞癌突变率：0.7%优势人群：轻微/从未吸烟；与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻；腺癌；EGFR/KRAS野生型；病理学特（含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中，ALK融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌(46．2％VS. 8.0％）EML4-ALK融合检测的意义100 克唑替尼(n=173)化疗(n=174)事件, n (%)100 (58)127 (73)中位数, 个月7.73.0HR (95% CI)0.49 (0.37 - 0.64)P 0进展生存期的概率 (%)40200 0 5 10 15 20 25时间(月)检测项目检测结果临床意义EML4-ALK融合患者对克唑替尼敏感。未融合患者对克唑替尼不敏感。Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PRN Engl J Med 2013;368:2385-94ROS1融合基因ROS1 基因编码一种受体酪氨酸激酶，当与CD74等基因发生融合后，会持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游信号通路，进而引起肿瘤的发生。克唑替尼（Crizotinib）对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有显著疗效。一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK或ROS1融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗。在 NSCLC 患者中的发生率约为 1%检测项目检测结果临床意义ROS1融合融合患者对克唑替尼敏感。未融合患者对克唑替尼不敏感。MET基因扩增Met信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生成1,2；MET 扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对 EGFR TKIs耐药相关(见于11%-22%病例)3,4，57% 病例报告HGF (Met配体) 上调5。Met FISH阳性可使用克唑替尼非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗二、肠癌的分子靶标结直肠癌中KRAS突变西