课件：时间药理学与临床合理用药.ppt

抗高血压药对血压节律性的不同作用 抗高血压药物对血压节律的影响 噻嗪类利尿剂 不适用于时间治疗学的方案调整。 用药时间在清晨 最好使用长效制剂，如吲达帕胺 在清晨给药能显著降低夜间的血压，一些患者甚至可以逆转非杓型高血压。 对高血压晨峰现象无效 β受体阻断药 不影响血压的昼夜节律 降压效果主要集中在白天 对高血压晨峰现象无效 倍他洛尔、比索洛尔对昼夜血压的控制较安替洛尔好 钙离子通道阻滞药 氨氯地平、拉西地平作用持续24小时，用于治疗杓型高血压给药时间为清晨，可能对高血压晨峰现象有效。 不能将非杓型高血压转化为杓型高血压。 尼群地平在晚上给药疗效更好。 依拉地平仅在晚上给药才对高血压伴肾功能不全的患者有效。 维拉帕米在睡前给药能有效控制清晨和晚上的血压，可使非杓型血压节律正常化；不会增加杓型高血压患者夜间血压下降的危险。 ACEI类药物 ACEI类 对于杓型患者清晨使用长效制剂也能有效的治疗清晨高血压现象。 对于超杓型患者，小剂量短效的药物在晚上使用比较安全。 ARB类 早晨给药用于杓型患者，晚上给药用于非杓型患者 α受体阻断药 多沙唑嗪 睡前给药能有效控制清晨高血压。 晚上用药比清晨用药能更有效的控制血压。 睡前给与小剂量的多沙唑嗪对超杓型伴清晨高血压疗效较好。 高血压时间治疗学 杓型高血压：清晨给药 非杓型高血压：晚上给药，或联合用药，早晚分次服用 超杓型高血压：仔细分配给药剂量，使得早上血药浓度最高，夜间血药浓度最低（小剂量，短效）。 高血压晨峰现象：睡前给药 使用长效制剂，保持血压稳定。 时辰药理学与临床合理用药 药学院临床药学教研室 生命的节奏 希波克拉底的绝技 神奇的数字21252 生命三重奏 不曾谋面的平安顾问 生物节律及生物学意义 生物周期以日为节律的叫近日节律（circadian rhythm） 以年为周期的叫近年节律（circannual rhythm） 周期小于一日的叫超日节律。 以月为周期的叫月节律。 近日节律系统的中枢 近日节律系统 近日节律的产生与维持 Per Cry CCGs CLK BMAL1 + - - Clock controlled genes occupy 0.5-9% known genes, about 2,000-10,000. + 近日节律 近日节律紊乱对机体状态的影响 旅行时差（jet lag） 倒班工作（shift work） 季节性情感障碍 精神疾病 心血管疾病 肿瘤 时间药理学的研究内容 机体的昼夜节律对药物体内过程的影响 机体的昼夜节律对药物疗效的影响 机体昼夜节律对药物不良反应的影响 药物对机体昼夜节律的影响 药物体内过程的时间规律 研究药物在体内过程中的节律变化。 药动学的时间节律是客观存在的。 有些药物在早晨给药血药浓度比晚上给药高，如茶碱 有些药物在晚上给药血药浓度比早晨给药高，如卡马西平 有些药物的药动学无明显时间节律变化，如氟哌啶醇 由于时间生物学的基本理论尚未解决，时间药动学的机制尚不明确。 时间药动学对临床用药的指导意义 临床用药的习惯是将全天药量平均分成若干等分，等量等时间间隔用药，没有考虑用药时间对血药浓度的影响。 用药时间依赖性变化：由于用药时间不同引起血药浓度水平、药物效应或不良反应发生的变化。 调整给药时间，使之与疾病的节律相适应； 研究药物体内过程节律性的规律，为临床合理用药和设计方案提供依据。 研究和评价药物制剂的时间生物利用度和具有节律性给药特点的新剂型。 阐明药物疗效和毒性反应节律性变化的机制。 药代动力学参数随时间变化的特点 茶碱在日间活动、夜间休息、生活规律的健康成年男子，9:00时用药血中浓度达峰时间Tmax显著缩短，Cmax明显升高，但是t1/2和AUC无明显差异，静脉注射时也未出现上述差异。 药代动力学参数随时间变化的特点 影响药物吸收速度和吸收量的因素 = 面积×通透系数 厚度 （C1－C2）× 药物因素：解离度，即通透系数 机体因素：血流量、接触面积、厚度 通透量 （单位时间分子数） 影响药物吸收过程具有昼夜节律变化的因素 胃液的pH值及胃液分泌量：健康人每日分泌的胃液量约为1.5~2.5升，夜间12小时胃液分泌量约400毫升。 胃排空和肠蠕动：晚间胃排空的速率比白天低，小肠蠕动速率也是晚间小于白天。 吸收部位的血流量：禁食大鼠胃粘膜血流量活动期较高，休息期较低。大鼠小肠、肌肉、肝脏和腹腔血管高峰期在21:00-3:00。 药物的脂溶性和水溶性：脂溶性强的药物在大鼠晚间吸收较早晨快，水溶性无此变化。 药代动力学参数随时间变化的特点 药物分布过程中蛋白结合的时间节律 多种解热镇痛抗炎药在活动期Vd减少，休息期则增大。 血浆蛋白含