细胞凋亡与疾病Apoptosisand Diseases.pptxVIP

细胞凋亡与疾病; 早在1972年Kerr等已发现从细胞形态、超微结构和生化变化等方面来分析，细胞有二种死亡形式,一种是早被熟知的细胞坏死（Necrosis），另一种是创新提出的程序性细胞死亡（Programmed cell death, PCD）学说。但该学说到九十年代初才进入研究高潮，进展极快，现在普遍称之为细胞凋亡（Apoptosis）。 ;一、细胞凋亡的生理意义;二、细胞凋亡的特征;1．生化特征： ;2．形态学特征：;三、细胞凋亡的激发因素;; Kerr(1972年)提出细胞凋亡学说，但进展很慢。一直到九十年代才进入研究高潮。 Ellis( 1991年)研究 蠕虫，在其发育过程中凋亡131个细胞 。是与三个死亡基因（cell death gene, ced-3,-4,-9）的调控密切相关。 ced-3和ced-4基因的表达产物呈现促凋亡作用，ced-9基因的表达产物呈现抗凋亡作用。 当ced-9激活时，ced-3和ced-4被抑制，则细胞存活；当ced-9基因不活动时，ced-3和ced-4激活，导致细胞程序性死亡。 以后不断在哺乳动物细胞中发现很多种这三个同源基因及其表达的同源分子，掀起近年来关于细胞凋亡分子生化机理的研究热潮。 ;一、BcL-2族分子 ;二、半胱天冬蛋白酶（caspases） ;Caspases的分子的结构特征;Caspase的分组;三、细胞凋亡激活因子（Apaf）; 人Apaf-1含1194个氨基酸残基，其N端1-94氨基酸区段组成CARD(Caspase recruitment domain)，可藉以与Pro-Caspase-9前区域中的CARD互相聚合，再结合Cyt.C形成复合体，称为凋亡体（Apoptosome），在ATP参与下凋亡体内Pro-Caspase-9可自身激活形成活性的Caspase 9。 ; 研究 证实, 在线粒体的内外膜间腔中含有许多涉及细胞凋亡的因子。包括其中特有的细胞色素C（Cytochrome C,cyt C),和凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor,AIF)和Smac（second mitochondria-activator of Caspase),以及与胞浆内共含有的procaspase-2,3,7,9等。 很多内外因素损伤了线粒体膜的完整性，促使线粒体释放出这些凋亡因子，即可诱导引起细胞凋亡。已公认细胞内存有死亡受体介导和线粒体介导的二条细胞凋亡途径。;一、FasL-Fas系统 ;Fas和FasL都是以纯三聚体形成存在，在FasL结合于靶细胞膜表面的Fas后，诱导Fas胞浆段内的DD结合FADD（Fas associated Protein with DD）C端的DD，FADD再以其N端的DED（Death effecfor domain）结合Pro-Caspase-8（或-10）的N端的DED,形成一个由Fas-FADD-Pro-caspase-8（或-10）三种分子组成的复合体，称为诱导死亡的信号复合体（Death inducing signaling complex,DISC），其中Pro-Caspase-8（或-10）就可自身催化形成活性的Caspase-8,由此完成了由Fas介导的死亡信号启始转导，接下去进行级联反应激活下游的靶Pro-Caspases（包括Pro-Caspase-3，-6，-7）。 ;FLIPL（large form of FLICE inhibitory Protein;下游Caspase-3，-6，-7的作用 ;三、TRAIL-DRs系统 ;;第四节 线粒体介导细胞凋亡的信号转导途径;一、线粒体内的凋亡因子;3．HSP10/60 （Heat shock protein;4．第二Caspase的线粒体激活因子Smac（Second Mitochondria-derived activator of Caspase） ;二、线粒体膜通透性转变的影响因素 ;②Bid; 2． PKC-δ;3．[Ca2+]i升高 ; 4．线粒体老化 ;Mitochondria in Apoptosis ;Fas Signaling Pathway ;;一 细胞凋亡过低 ;二 细胞凋亡过度 ;细胞凋亡检测