APERef1基因启动子区多态与肺癌和胶质瘤的遗传易感性分析及功能研究.docx

优秀毕业论文 精品参考文献资料 复旦大学博士生论文们酣朋钉。基因启动子区多态与肺癌和胶质瘤的遗传易感性分析及功能研究中文摘要 复旦大学博士生论文们酣朋钉。基因启动子区多态与肺癌和胶质瘤的遗传易感性分析及功能研究 中文摘要 第一部分 肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，在全球的总体发病率和死亡总人数均 位居各类癌症之首，其5年存活率不到1 5％，对人类健康和生命威胁极大。吸 烟是导致肺癌的最主要环境因素，而同时肺癌的发生具有明显的遗传易感性， 提示基因及其与环境因素的相互作用在肺癌的发生发展过程中具有重要作用。 脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶(APEl／】睑G1)是一种具有DNA损伤修复和氧化 还原调控活性的多功能蛋白，参与了细胞增殖与生长、细胞周期调控、凋亡、 血管生成等许多重要的生物学过程。越来越多的证据表明APEl瓜￡1在肿瘤的 发生发展过程中起重要作用。目前，国际上关于4 PE．!／灭矿．}基因多态与肺癌遗 传易感性的研究主要集中在基因编码区的一个非同义变异Aspl48Glu，但在多 项研究中得到了不一致的结论，且缺乏相关的分子生物学功能研究。为了揭示 中国人群APEI／Ref-1基因多态与肺癌风险的关系，寻找发现潜在的功能性致病 位点，我们采用病例一对照的研究方法，选取TaVEI／Ref．1基因的3个SNP位点， 首先在中国汉族人群500例肺癌患者和517例年龄、性别相匹配的正常对照中进 行了基因分型和关联分析。 结果发现位于APEl／Refil基因启动子IR-mrsl760944(-141T／G)多态的等 位基因频率分布在病例和对照组中存在显著差异(尸=0．02)。经过置换检验 校正后，这种显著性依然存在(尸=0．0489)。非条件逻辑回归分析发现，GG 基因型可显著降低肺癌的患病风险(校正OR=0．62，95％cI=0．43—0．91；P= 0．043)。我们的研究没有发现rsl 130409位点(Aspl48Glu)与肺癌的相关性， 但是在与rsl760944进行联合效应分析时发现，rsl 130409的突变等位基因与 rsl760944 G等位基因的联合作用对降低当前吸烟者的肺癌患病风险具有等位 基因剂量依赖效应。 为了进一步考察rsl760944多态与肺癌风险的相关性，我们将第一阶段研 究得到的阳性结果在第二阶段包括572例肺癌患者和547例健康对照的独立样 本中进行了重复验证，并得到了一致的结果。样本合并后，病例和对照组中 rsl760944多；态的等位基因和基因型频率分布差异均比在两个单独样本中的差 异更显著，雅分别达到0．0001和0．002。逻辑回归分析的结果与单独研究一致， 2 复旦大学博士生论文脚I 复旦大学博士生论文脚I肺髓因启动子区多态与肺癌和胶质瘤的遗传易感性分析及功能研究 ．141GG纯合个体同样显示了较低的肺癌风险(校正OR=O．63，95％CI= 0．48．0．81)。趋势检验发现，这种保护效应随着G等位基因数目的增加而增强 (尸for trend=0．00035)。携带有至少一个G拷贝的个体与非携带者相比，可 以降低大约23％的肺癌患病风险(校正OR=0．77，95％CI=0．64-0．93；P= 0．006)。此夕}，我们发现rsl760944多态与吸烟之间存在显著的交互作用(P interaction=0．031)，瞄因型在当前吸烟者中表现为更明显的保护作用(校 正OR=O．49，95％CI=0．32．0．74)。 胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率、复发率、死 亡率高和治愈率低的特点。鉴于胶质瘤的恶性表型以无法控制的细胞迅速增殖、 细胞凋亡速度减慢、局部侵袭和血管生成为主要特征，而这些过程可能与 APEl／Ref-1的功能活性有关，加上各种类型肿瘤在发病机制上具有一定的相似 性，我们推测aeel／Ref-_『基I园rsl760944多态与肺癌风险的相关性可能也存在于胶 质瘤中，且目前国际上尚无这一多态与胶质瘤易感性的相关研究。 因此，我们 对该多态与胶质瘤的遗传易感性关系，在包含241例胶质母细胞瘤、284例星形细 胞瘤(胶质母细胞瘤除外)、241例其他类型胶质瘤病例以及824例正常对照的中 国人群中进行了分析。 结果发现，rsl760944多态的等位基因及基因型频率分布在胶质母细胞瘤病 例组和总体对照组中存在显著差异，雅分别为0．03和0．041。逻辑回归分析显示， 携带·141GG基因型的个体相对于rr基因型携带者来说，患胶质母细胞瘤的风险 降低T46％(校正OR=0．54，95％CI=0．34．0．87)，且这种保护效应随着G等位 基因数目的增加而增强(P fortrend=0．014)，与在肺癌中表现的保护作用一致。 但是，我们的研究没有发现该多态与星形细