影响血液及点造血系统的药物.ppt

血液的功能 运输功能：O2，营养物质，代谢产物， CO2 ，激素 缓冲pH 维持体温 生理性止血 机体防御 生理性止血 凝血过程 蛋白质有限水解 “瀑布”样的反应链 凝血过程 三条通路 内源性激活通路：完全靠血浆血浆内的凝血因子 外源性激活通路：损伤的血管外组织释放因子Ⅲ发动 共同通路：从激活的因子Ⅹ到纤维蛋白形成 三阶段 Χ Χa 凝血酶原Ⅱ 凝血酶Ⅱa 纤维蛋白原 纤维蛋白 第一节 抗凝血药 抗凝血药 抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。 包括： 凝血酶间接抑制药 肝素(heparin) 、低分子量肝素(LMWH) 凝血酶直接抑制药 水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban) VitK拮抗药 香豆素类(coumarin) 肝素(heparin) 【化学结构与来源】 1916年由William Henry Howell的研究生McLean从肝脏中分离，Howell命名。 直链粘多糖硫酸酯； 大分子，分子量为5~30 kDa，平均12 kDa； 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中； 强酸性，带大量负电荷； 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取。 【体内过程】 口服不被吸收，常静脉给药；肌内注射易引起局部出血和刺激症状，禁用。 血浆蛋白结合率高(80%)，分布容积小； 60%集中于血管内皮，大部分经单核-巨噬细胞系统破坏，极少以原形从尿排出。 肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关。 静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时； 肺栓塞、肝硬化患者t1/2 延长。 【药理作用】 肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉给药，立即起效。使CT和APTT延长，对PT影响弱。 抗凝作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）； AT-Ⅲ是凝血酶（Ⅱa）及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂；对外源性通路的因子Ⅶ无抑制作用； AT-Ⅲ与Ⅱa通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-Ⅲ-Ⅱa复合物而使酶灭活； 肝素与AT-Ⅲ的赖氨酸结合后引起AT-Ⅲ构象改变，使AT-Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合； 一旦肝素AT-Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT-Ⅲ结合而被反复利用； AT-Ⅲ凝血酶复合物则被单核-巨噬细胞系统所消除。 肝素分子越长则酶抑制作用越大。使 肝素对凝血酶的灭活作用 上图：没有肝素时，AT-III 是一个慢性抑制剂。 中图：肝素通过一高亲和力的戊糖与AT-III结合，引起AT-III构象改变，由一慢性抑制剂转化为快速抑制剂。肝素可加速这一反应达千倍以上。 下图：AT-III与凝血酶共价结合，肝素从复合体中解离下来参与再利用。 凝血功能异常的检查 出血时间 （bleeding time，BT） 指在一定条件下，人为刺破皮肤后，血液从自然流出到自然停止所需的时间。这是反映毛细血管壁和血小板止血功能的常用筛选试验。 参考值 Duke法：1～3 min（即针刺耳垂或手指，此法敏感性和准确性较差，应逐步被淘汰） IVY法：2～7 min（较Duke法敏感，但试验条件未能标准化，重复性不好） TBT法：2.3～9.5 min（改良IVY法，是目前较理想的方法） 临床意义 BT延长： 　　 血小板数量异常影响正常的止血过程，如原发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、原发性血小板增多症等。 　　 血小板功能缺陷不能发挥正常止血作用，如先天性血小板无力症、骨髓增生异常综合征等。 　　 血管性假血友病因子(vWF)缺乏，影响血小板的粘附和聚集，如血管性假血友病(vWD)。 　　 毛细血管壁结构和功能异常，不能发挥正常止血作用，如遗传性出血性毛细血管扩张症等。 　　 显著的凝血因子缺乏和弥漫性血管内凝血(DIC)晚期，凝血严重不足，生理性血栓形成障碍，使止血作用减弱。 　　 BT缩短：主要见于较严重的血栓前状态和血栓性疾病，血小板和凝血因子活性增强，导致血液呈高凝状态，止血作用增强，如妊娠高血压综合症、心肌梗死、脑血管病变及DIC高凝期等。 　　 要求：由于阿司匹林、口服抗凝剂、抗炎药等可引起BT延长，故试验前应遵医嘱。 凝血功能异常的检查 凝血时间（clotting time，CT） 血液离开血管，在体外发生凝固的时间。它与出血时间不同，主要是测定内源性凝血途径中各种凝血因子是否缺乏，功能是否正常，或者是否有抗凝物质增多。根据标本来源，凝血时间测定有：毛细血管采血法和静脉采血法。 原理：在一定条件下，观察血液离体后至完全凝固所需的时间。测定应采用试管法。 正常值：4～12min。