抗中枢退行性洗疾病药-黄.pptVIP

第17章  治疗中枢神经系统退行性疾病药(1.5h) 中枢神经系统退行性疾病 中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。 主要疾病包括 帕金森病（PD） 阿尔茨海默病（AD） 亨廷顿病(HD) 肌萎缩侧索硬化症（ALS）等 第一节 抗帕金森病药Antiparkinsonism drugs 帕金森症候群（Parkinsonism,PD)：又称震颤麻痹。是椎体外系功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。 临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。严重者伴有记忆障碍和痴呆症状。 发病情况：60岁以上，患病率~100/万 一、PD病因 年龄老化：患病率随年龄而增加，脑内DA 减少 环境因素：长期与杀虫剂、除草剂及其他化学物质（如MPTP，鱼藤酮等）接触 遗传因素：PD中约5%~10%的病人有家族史，其近亲中PD的发生率比他人高2~14倍。 目前研究最多的是a-Synuclein和Parkin. 二、 病变机制 病理学特征： 黑质致密区内DA神经元退行性改变及胞浆内出现球形嗜酸性颗粒-Lewy体。 Lewy体的主要成分： a-Synuclein，神经纤维丝蛋白，ubiquitin, proteasome, Ca++/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ，Cdk5等 1.自由基（氧化应激）学说 主要依据： DA主要经MAO-A，MAO-B氧化脱胺，生成ROS； DA还可通过自氧化生成醌类或神经黑素，进而促进金属离子参与氧化应激； 黑质致密区有大量亚铁离子存在 2. 线粒体功能障碍 3.泛素-蛋白酶体系统功能障碍 三、病理生理机制 锥体外系黑质―纹状体 dopaminergic nerve 病变，DA合成减少，表现兴奋性ACh能神经过亢现象。 四、治疗措施 保护或增强DA能神经元功能 抑制胆碱能神经元功能：中枢抗胆碱药 帕金森病治療药分类 拟多巴胺药： 左旋多巴 卡比多巴 金刚烷胺 抗胆碱药： 苯海索（安坦） 神经元保护药 Ｌ-多巴（levodopa） 体内过程 口服吸收，T1/2 1~3小时。 肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。 多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴〈1%进入中枢。 体内过程及各辅助药作用环节 药理作用及应用 治疗肝昏迷 卡比多巴 carbidopa或苄丝肼 benserazide 多巴胺受体激动剂（选讲） DA受体分型 目前认为D2受体与PD发病的关系密切 DA受体激动剂用于治疗PD的优点 不需经代谢转化，其作用不受DA能神经元变性的影响，可用于PD 后期治疗 选择性D2受体激动剂可增强疗效，减少不良反应 T1/2 较长，较少引起运动并发症 某些药物可能有神经保护作用 多巴胺受体激动剂分类 麦角类衍生物：溴隐亭及培高利特等 非麦角类衍生物：普拉克索，罗平尼洛等 溴隐亭及培高利特 主要激动D2受体，对D1及外周DA受体作用弱； 口服易吸收，可通过血脑屏障。 小剂量主要激动结节漏斗部的多巴胺受体，用于产后停乳和催乳素分泌过多症； 大剂量主要激动黑质—纹状体通路的多巴胺受体，用于治疗帕金森病。 不良反应的发生存在很大个体差异 培高利特t1/2长，作用与用途相似于溴隐亭。 非麦角类衍生物 普拉克索 罗平尼洛 吡贝地尔 选择性D2 受体激动剂 普拉克索 对DA受体的亲和力：D3D2D4 对肾上腺素或5-HT受体作用很小 不但可改善PD症状，而且可改善PD的精神症状 生物利用度达90% T1/2为8~12小时 不良反应：幻觉、嗜睡，运动障碍等 1997年，FDA批准上市 罗平尼洛 为D2 受体激动剂 早期患者单用可明显减轻症状，推迟使用L-Dopa的时间 与L-Dopa合用时，可减少L-Dopa用量，较少其不良反应 不良反应类似其他DA受体激动剂 选择性D2 受体激动剂 目前处于临床研究的有Rotigotine和Sumanirole Rotigotine有很好的亲脂性，易透过BBB II期临床研究证明其安全有效 但后期PD患者须联合其他抗PD药 Sumanirole：动物实验提示其有很好神经保护作用，抗