抗癫痫浩药左乙拉西坦的合成分析.docx

浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 摘要 摘要 左乙拉西坦是比拉西坦类化合物，是一种新型的抗癫痫药物，高效、安全， 具有较好的药代动力学特点和独特的抗癫痫机制。鉴于左乙拉西坦有着广阔的市 场发展前景，对它的合成路线进行广泛深入的研究具有良好的社会效益和经济效 益． 研究讨论了以(S)．2．氨基丁酰胺盐酸盐为原料合成左乙拉西坦的两条路线， 实验过程中发现酰氯法存在的主要问题有：(1)强碱的使用会导致消旋化的发生， 还造成过滤困难；(2)原料4．氯丁酰氯不稳定，易水解；(3)硫酸钠的加入使得 搅拌困难． 在研究分析文献的基础上，本研究采用4．氯丁酸甲酯作为新的起始原料．首 先，在碘化钠催化下4．氯丁酸甲酯与(S)．2．氨基丁酰胺发生烷基化反应；烷基化 中间体再经酰胺化反应环合制得了左乙拉西坦。实验进一步研究了溶剂、温度及 原料配比对反应的影响，最终收率65％． 烷基化反应过程中，分离出4．氯丁酸甲酯与(s)-2．氨基丁酰胺反应的中间体 和副产物．经NMR及MS确定了单烷基化中间体结构，随后确定了单烷基化中 间体为粉状白色固体，其熔点为60．62C；分离出其中的主要副产物，经NMR 及MS确认副产物为二烷基化物。目前尚无文献报道。 此外，我们独创性地发现：无催化剂条件下，酰胺化成环反应也可进行；并 进一步研究了其反应条件． 这条合成路线具备以下优点：原料来源广、成本低廉、化学性质稳定，便于 运输和储存；具备一定的工业应用价值。 关键词：左乙拉西坦；单烷基化；二烷基化； (s)．2．氨基丁酰胺盐酸盐；4．氯丁 酰氯；4_氯丁酸甲酯 Il 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 ABSTRACTS ABSTRACTS Levetiracetam is a new antiepileptic drug，which has a unique antiepileptic mechanism．It has a high therapeutic index．The pharmacokinetic profile of le vetiracetam closely approximates the ideal characteristics expected of all antiepil eptic drug．With broad market prospects,research on its synthesis has great PO tentials both on social and economic benefits． Researches mainly focus on the two synthesis routes using(s)-2一Aminobut anamide hydrochloride as the started material．First,we discuss the method usi rig 4-Chlorobutyryl chloride as laW material，confirming the existent problems a re-(1)Due to the application of strong alkali we callt avoid the occurrence 0 f racemization and strong alkali systems Can also cause difficulties in filtration； (2)Raw material 4-Chlorobutyryl chloride is not stable thus lead to unwanted reaction such as hydrolysis；(3)The added sodium sulfate decreases the rate 0 f hydrolysis but brings new difficulties in mixing． Based on the analysis of various literatures，here we discuss a new synthe tic route：adopting Methyl 4-chlorobutyrate as a new initial raW material．First, let it react with(S)-2-Aminobutanamide hydrochloride catalyzing by