化药开发研与申报资料编写培训班讲义.pptVIP

? 同洲制药研发部专用教材 　No.8 原料药生产工艺研究 1.采用路线的理由，说明与文献报道路线的区别与改进情况 2.被比较的反应路线及化学反应式，包括反应条件和收率 3.采用的反应路线、化学反应式(注明反应条件和收率)及工艺流程图 4.放大的中试合成工艺 5.三废处理方案 ⑶ 甲苯咪唑在A、B、C三种晶型中，C型为有效型， A型为无效型，B型尚未证明，不同晶型可相互转 化，IR、粉末、X-射线衍射图及热分析图均有明 显的差异，国内产品为C晶型，但其中存在混晶， 主要为A晶型。中国药典采用IR方法控制A晶型不 得过10%，即用基线法求出，供试品中混晶A型在 640cm-1波数处校正吸收度与C晶型在662cm-1波数 处校正吸收度的比值，不得大于含A晶型为10%的 对照品在相同条件下测定的比值。 检查项中关键问题之三：晶型检查 2、无文献报导，若为难溶性口服固体制剂或混悬液 等，应在工艺及质控上保证自制品晶型一致性， 据临床研究结果，评价该晶型是否可行。 3、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试品与对照 品测定条件的一致性，以减少误差。 4、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。 注意： 检查项中关键问题之三：晶型检查 检查项中关键问题之四： 溶出度检查 溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出的体外试验。 1、试验：转篮法、浆法、小杯法（小规格，一杯中置1片） 温度：37℃±0.5℃ 转速：一般100或50rpm 介质：应以水，稀盐酸（0.001-0.1mol/L） 磷酸盐缓冲液（PH值3-8）为主，尽可能不加或少加分散助溶剂（或有机溶剂）如加应有详细的筛选资料，溶出/释放介质的体积应符合漏槽条件。 2、取同一批样品测定6片的溶出/释放曲线，以 考察溶出/释放的均一性。 至少三批以上样品的溶出/释放曲线，以考察 批间溶出/释放的重现性。 如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出/释放 均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数 据和RSD值，必要时应在不同PH值介质中比较。 检查项中关键问题之四： 溶出度检查 3、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测 结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度， 中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般45′ 时溶出量应为标示量的70%。 检查项中关键问题之四： 溶出度检查 检查项中关键问题之四： 溶出度检查 释放度(缓控释制剂):时间点和释放度范围的选择应能 反映制剂的释放速度和程度特征， 释药全过程的时间不应低于给药 的间隔时间，且累积释放率要求 达到90%以上，必要时可根据生物 利用度研究中体内外相关性研究 结果在申报生产时做适当修改。 至少三个点，0.5-2小时（不得过 30%，考察有否突释），中间点 （约50%，确定释药特性），最后 点（大于75%，考察释药是否完全）。 肠溶制剂：胃酸中释放小于10%，PH值6.8磷酸缓 冲液（或7.5-8.0磷酸缓冲液，结肠 定位制剂）中大部分或全部溶出。 4、溶出量测定方法：一般UV法、HPLC、显色法 （如红霉素衍生物制剂，硫酸显 色法，多肽类，茚三酮显色法.） 应进行方法学研究（线性、回收 率、溶液