恶性淋巴瘤生物导向治疗.pptVIP

恶性淋巴瘤的生物导向治疗 湖南省肿瘤医院 何执鼎 前 言 过去20年，恶性淋巴瘤的细胞毒药物治疗，虽然近期疗效及缓解率取得了明显的步，但远期疗效和远期生存率并未取得肯定的进步，而以人源化的代单克隆抗体（ monoclonal Antibody MB ）为重点,包括基因治疗 在内的淋巴瘤靶向生物治疗确取得了明显的进步，特别是在治疗以往比较棘手的低度恶性小B细胞淋巴瘤,复发侵袭性大B细胞淋巴瘤方面更是效果明显。 一、单克隆抗体 1980年Nadler首先报道用鼠抗人的单克隆抗体治疗人的恶性淋巴瘤，结果是外周血可见白细胞减少和异种蛋白反应之外，无明显的抗肿瘤效应。 单克隆抗体（MoAbs)的生产过程 一种鼠/人嵌合单克隆抗体 目标抗原:适于单克隆抗体治疗的重要生物学特性 所有肿瘤细胞上均有靶抗原表达 关键性宿主细胞上不表达 清除所有抗原阳性细胞不导致显著毒性 靶抗原拷贝数量大 无突变或变异抗原 为关键生物学功能或细胞存活所需要 不会脱落或不被隐蔽 与抗体结合后不发生调变 B细胞恶性疾病中CD20的表达 单克隆抗体作用的可能机制 ADCC（抗体依赖的细胞毒作用） CDC（补体依赖的细胞毒作用） Apoptosis（凋亡） 单隆抗体与宿主免疫效应细胞的相互作用 临床试验结果 1、治疗惰性B细胞NHL(1)单药治疗 结果：166例患者中，6%CR；42%PR； 总有效率为48%。 Ghiemim et al报告：202例新诊断的滤泡淋巴瘤，治疗方法同上，4周后再分成维持治疗组(每3、5、7、9月份各给予一次治疗)和对照组，随访12月，治疗组无论在中位生存期还是在完全缓解率均大大优于对照组。 ⑵抗CD-20联合CHOP 治疗38例NHL，其中31例曾接受过抗癌治疗。反应率为100%，CR60% 中位随访6年，21例维持CR。 ⑶抗CD20联合fludarabin 治疗36例，反应率为90%，中位随诊15个月，30例持续CR。 创新的嘌呤类似物 福达华?： 注射用磷酸氟达拉滨 阿糖腺苷的2-氟取代物 拮抗腺苷脱氨酶的作用 (2F-ara-AMP) 作用机制 FMD治疗难治复发惰性淋巴瘤 病例： 51例难治复发惰性淋巴瘤 （包括小淋巴细胞、滤泡小裂细胞、滤泡混合细胞、滤泡大细胞） 未接受过福达华?或米托蒽醌治疗 方案： 福达华? 25mg/m2 静脉滴注 第1-3天 米托蒽醌 10mg/m2 静脉滴注 第1天 地塞米松 20mg/d 静脉滴注 或 口服 第1-5天 28天为1疗程，最大8个疗程 FMD出色的缓解率和生存期 疗效： 总有效率高达94% 中位生存：34月 中位无进展生存：14月 ⑷抗CD-20联合IFN：治疗38例复发病例，单抗375/m2/周，α-2b 230-500万单位 3次/周，计12次；总反应率为45%，CR11%。 ⑸抗CD-20联合IL-2：治疗43例复发的惰性淋巴瘤，单抗375/m2/周，共4周；IL-2用量遂渐递增；总反应率为67%；CR11例。 2、治疗侵袭性NHL ⑴抗CD-20单抗单药治疗：Coifficv et al治疗54例复发弥漫性大B NHL，单抗治疗剂量为375/m2/周；共8次，结果总反应率31%，CR5例，PR12例。Foyun治疗120例套细胞淋巴瘤，单抗每周1次，共4周，计量为375/m2 结果总反应率30%，10例套式淋巴瘤达CR。 ⑵抗CD-20联合CHOP：vose et al治疗33例，每周期第1天给单抗，第3天用CHOP，结果总反应率94%，CR61%，PR33%，另一组试验将397例病人（年龄60—80岁）随机分成单抗加CHOP，联合治疗组和CHOP对照组，结果显示，联合组CR较高（76%以及63% P=0.0005）。 ⑶抗CD-20联合自体造血干细胞移植 salles治疗26例 bcl-2表达阳性患者，14例病人进入动员化疗，3例动员失败，10例CR，其中6例PCR检测bcl-2为阴性，3例仍有bcl-2残留。 目前应用于临床治疗恶性淋巴瘤的单抗，除了抗CD-20单抗之外，还有抗CD22、CD52、抗-HLA-PR以及Immu-106(CD20)，这几种单抗的大规模临床试验正在研究中。 关于人源化单抗临床应用需要解决的问题 1与化疗最佳的联合方案？ 化疗药物剂量？ 疗程？ 2与化疗用药序贯方式？ 二、单克隆抗体偶联物 何谓单克隆抗体偶联物？ 什么情况下应用单克隆抗体偶联物？ 目前单克隆抗体偶联物有那些类型？ ⑴放素性核素-单抗偶联物的临床应用 Witzig et al报告用益华啉（Zevalin）与抗CD-20单抗