复旦内科新理论新技术骨髓增生异常综合症.pptVIP

骨髓增生异常综合症的诊断和治疗指南 肖志坚 发生MDS的易感性 ◆某些遗传性疾病，如Fanconi贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病，其家系中MDS/AML发生率明显高于一般人群 ◆家族性血小板病伴发白血病（FPD/AML）家系中易发生MDS/AML，其易感位点已被定位于21q22，累及CBFA2（AML1）基因 ◆ 7单体综合征（家族性MDS伴有7q异常）的7q异常不是本综合征的原发原因；其原发性易感位点是在目前尚无法检测的其他染色体部位 ◆苯醌氧化还原酶（NQO1）在解毒苯代谢产物中有重要作用，编码此酶的NQO1基因有多态性。苯接触者如其NQO1基因为609（C→T）无功能型等位基因，则发生MDS/AML的危险性增高 单克隆性造血 ◆ MDS的各个亚型，包括早期亚型，都可检测到单克隆造血的证据 ◆单克隆造血现象出现在用现有方法能够检出的细胞遗传学异常改变之前 ◆由MDS转化的AML经化疗完全缓解之后，其原有的细胞遗传学异常完全消失，但造血仍为单克隆性 ◆ MDS经治疗完全缓解后可恢复为正常的多克隆造血 ◆关于MDS异常克隆的起源水平，多数报告均证明所有髓系细胞都来自同一异常克隆，而淋巴细胞仍为多克隆性；个别报告证明B淋巴细胞也来自同一异常克隆；但均未证明T淋巴细胞的单克隆性 染色体异常 ◆诊断时40%—60%有染色体异常，随着病程的进展可高达80% ◆染色体异常在早期MDS（RA/RARS）发生率相对较低（15%—30%），而且多为单一异常 ◆晚期MDS（RAEB/RAEBT）发生率高（45%—60%），而且复杂异常（≥3种）增多 MDS的常见染色体核型异常 + 三体 易位 缺失 其他 - 单体 -5 t(1;3)(p36;q21) 5(q13-q33) Inv(3)(q21;q26) t(3;3)(q21;q26) -7 t(1;7)(p11;p11) 7(q22-q34) iso(17q) t(5;7)(q11;p11) t(5;17)(p11;p11) t(7;17)(p11;p11) -17 t(2;11)(p21;q23) 11(q14-q22) -Y 12(p11-p13) +8 t(11;21)(q24;q11) 13(q14) 17(p13) +21 20(q11-q13) 癌基因与抑癌基因异常 ◆ 3%—40%的MDS患者有ras家族基因突变，以N–ras基因第12，13或 61密码子突变最为常见 ◆约10%的MDS患者有fms基因突变 ◆ 5%—10%的MDS患者可检出p53基因突变 ◆约30%—50%的MDS患者有p15抑癌基因失活 免疫学异常 ◆ MDS患者的T细胞在体外抑制CFU-GM和CFU-E生长 ◆ MDS骨髓细胞与环孢霉素（CSA）共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率 ◆ MDS患者体内T细胞处于激活状态 ◆ MDS患者的T 细胞受体β链变区（TCRVβ）基因分析，显示明显偏颇性，只有其Vβ基因库（Vβ repertoire）中有限的几个基因 ◆ 10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病 ◆某些MDS患者用免疫抑制剂（ATG，CSA）治疗有效 骨髓造血干、祖细胞体外培养 ◆ CFU—GEMM、BFU—E、CFU—E、CFU—GM、CFU—MK集落均减少或无生长 ◆ CFU—GM集簇增多 ◆ CFU—GM集落内细胞分化成熟障碍，主要由原始细胞组成 ◆对造血刺激因子反应异常 ◆在Dexter长期培养体系中不能形成健康的黏附层；MDS骨髓细胞在正常黏附层上也生长不良 Multistep pathogenesis of MDS ★summary 由于环境、职业或生活中的毒害因素或自发性突变，在易感个体中造成造血干、祖细胞的初始性变故（initiating event），这种