第二十三章癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子.pptVIP

肿瘤抑制基因tumor suppressor gene 第二节 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 肿瘤抑制基因的概念 也称抗癌基因（anticancer gene）或抑癌基因，是调节细胞正常生长和增殖的基因。当这些基因不能表达，或者当它们的产物失去活性时，细胞就会异常生长和增殖，最终导致细胞癌变。反之，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。 早在20世纪20年代，T. Boveri就提出正常细胞中存在特异的抑制细胞增殖的因素，并假定与染色体有关。 20世纪60年代，H. Harris开创了杂合细胞的致癌性研究 A. Knudson在研究视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病学中发现 一、肿瘤抑制基因的发现 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 二、肿瘤抑制基因的功能 名称 染色体定位 相关肿瘤 编码产物及功能 TP53 17p13.1 多种肿瘤 转录因子p53 ，细胞周期负调节和DNA损伤后凋亡 RB 13q14.2 Rb、骨肉瘤 转录因子p105 Rb PTEN 10q23.3 胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌 磷脂类信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路 P16 9p21 肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤 p16蛋白，细胞周期检查点负调节 P21 6p21 前列腺癌 抑制Cdk1、2、4和6 APC 5q22.2 结肠癌、胃癌等 G蛋白，细胞粘附与信号转导 DCC 18q21 结肠癌 表面糖蛋白（细胞黏附分子） NF1 7q12.2 神经纤维瘤 GTP酶激活剂 NF2 22q12.2 神经鞘膜瘤、脑膜瘤 连接膜与细胞骨架的蛋白 VHL 3p25.3 小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌 转录调节蛋白 WT1 11p13 肾母细胞瘤 转录因子 常见的某些肿瘤抑制基因及其功能 （一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA 三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展 P Rb蛋白 Rb磷酸化与细胞周期控制 （二）TP53 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞调亡 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 p53的结构及其在清除DNA损伤细胞中的作用 P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。 突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。 （三）PTEN PTEN基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因）是继TP53基因后发现的另一个与肿瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。 PTEN通过阻断PI3K/AKT信号通路抑制细胞的生长 四、肿瘤抑制基因与疾病 RB APC VHL 肿瘤抑制基因在细胞增殖、生长、分化过程中发挥重要作用，其功能缺失会导致肿瘤等相关疾病的发生，研究肿瘤抑制基因发挥作用的相关分子机制能够为分子靶向治疗策略提供理论依据，也为攻克癌症等顽疾带来曙光。 五、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生中的作用特点 在基因水平上，或通过外界致癌因素，或由于细胞内环境的恶化，突变基因数目增多，基因组变异逐步扩大； 在细胞水平上则要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。 结果组织从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌。 （一）细胞癌变的多基因协同 从基因角度认识结肠癌的发生和发展 （二）细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键 癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期 细胞周期调控体现在细胞周期驱动和细胞周期监控两个方面，后者的失控与肿瘤发生发展的关系最为密切。细胞周期监测机制由DNA损伤感应机制、细胞生长停滞机制、DNA修复机制和细胞命运决定机制等构成。 癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡 细胞除了生长、增生和分化等现象之外，还存在细胞死亡现象，即程序性细胞死亡或凋亡。有些肿瘤抑制基因的过量表达可诱导细胞发生凋亡，而与细胞生存相关的癌基因的激活则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。 促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素 生长因子Growth factors 第三节 生长因子(growth factor) 一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，多数为肽类（含蛋白类）物质，具有