原料药生产中的过程分析技术.PDFVIP

2018/2/9 原料药生产中的过程分析技术 原料药生产中的过程分析技术 2018-02-08 Pandada 药事纵横 礼来和Waters等国际大公司的业内大咖告诉你有关API生产的中间过程分析技术 （PAT ）的技 术基础、基本用途、面临问题、发展方向等情况。 API的持续稳定的生产能为制药行业带来巨大的收益——持续的生产意味着只需要更小的车间、环 境友好的反应、成本的降低 ，以及稳定的工艺带来的更稳定的产品质量。为实现持续的API生产 ， 充分的过程研究、对产品性质的的认知以及对生产过程进行实时控制的能力都是必需的。因此 ， 在初步研发、工艺开发和商业生产过程中进行在线监测的有效过程分析技术（PAT）至关重要。 目前，人们虽然在PAT方面取得了显著成就，但仍有许多挑战需要克服。原料药生产商，仪器供应 商，数据分析和过程控制系统供应商们都在通力协作以获得有效的PAT的解决方案。 PA T 的 技 术 基 础 PAT可用于许多不同的对象 ，如反应/过程的表征、工艺开发以及设备的正确安装。礼来的首席科 学家Todd Maloney表示 ， PAT的实施就是为了追求达到以上的这三个 目标。Hovione研发部连 续生产组部门负责人Nuno Matos补充说 ，在过程开发过程中 ，使用PAT的主要动力就是为了加强 信息的收集。为了达到上述目的，具有高动态范围的更通用、更复杂的技术得以运用。 Waters公司首席系统经理Ernie Hillier认为 ，光谱方法之所以被广泛的运用于PAT ，是因为光谱是 非侵入的以及无损的。而随着超高效液相色谱 （UPLC ）或超高压液相色谱 （UHPLC ）等技术的出 现 ，由于色谱分离可提供额外的特异性以及更高的灵敏度和分辨率 ，其与各种检测技术相结合的 方法也越来越多地使用于PAT。 人们早期的努力方 向是阐明化学机理并获得与反应有关的动力学信息。比如礼来公司就充分的利 用流动核磁共振 （NMR ）以及包括傅里叶变换红外光谱 （FTIR ）和拉曼光谱在 内的其他原位光谱 来检测反应过程。礼来公司高级研究员Gordon Lambertus说 ： “这些数据丰富的实验通过在早 期 阶段提供关键信息来推动过程开发 ，也可 以作 为反应建模工作 的输入 。据 Matos介绍 ，在 Hovione ，最广泛使用的技术还包括中红外和拉曼光谱 ，特别是监测反应和结晶过程。将化学计 量学应用于收集光谱信息可以最大化的收集可以获得的信息。 随着人们对化学机理越来越深入的理解 ，工艺开发越来越受到重视 ，人们关注的重点转向反应转 化和跟踪工艺相关杂质 ，优化反应器平台和反应条件。Maloney指出 ， “现阶段感兴趣的过程监 控属性通常集中于支持过程的总体控制策略 ，通常包括去除许多含量较低的过程杂质”。他补充 说 ，在线色谱是用于支持工艺开发的最重要的平台技术 ，因为没有其他分析工具可以提供分析这 些低含量成分所需的特异性和灵敏度。礼来公司主要采用在线高效液相色谱-紫外 （HPLC-UV ）连 /s?__biz=MzI5ODI5NDE2OA mid=2247492586idx=1sn=f8e20f202deaf7710dff163b9f735becchksm=ecaaad1ddb… 1/5 2018/2/9 原料药生产中的过程分析技术 用检测 ，同时采用HPLC-质谱 （MS ），气相色谱-热导检测 （GC-TCD ）和气相色谱-火焰离子化 检测（GC- FID）等色谱方法。 诸如FTIR ，拉曼 ，近红外 （NIR ），紫外线 ，折射率 （RI ）和荧光等光谱工具在特定的应用中被巧 妙 的应用以监测特定化学实体 （例如 pH ，溶解氧 ）和物理性质测量 （例如浊度 ，粘度 ，电导 率 ）。Lambertus说 ： “需要强调的是 ，没有哪一种技术可以解决所有问题 ，所以我们已经建立 了内容相当广泛的分析技术包。 从 PA T 中 可 以 获 得 的 信 息 Matos说 ，应该深刻理解连续生产中的动力学过程 ，如过程参数的变化如何影响需要关注的质量 属性