原癌基因Ras诱导的衰老与逃逸衰老机制的研究进展.PDFVIP

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2016, 43(7): 652~660 原癌基因Ras 诱导的衰老与逃逸衰老 机制的研究进展* 郭雨声 张如意 贾舒婷 罗 瑛** ( 明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室，昆明650500) 摘要 在体内和细胞内由癌基因诱导的衰老(oncogene-induced senescence ，OIS)是一种重要的癌症抑制机制 原癌基因Ras 是人类癌症中最易突变的癌基因之一，尽管有OIS 的存在，但是Ras 诱导的恶性转化还是时有发生，这提示Ras 基因可能存 在着能够逃逸衰老的机制 本文以Ras 的信号通路为线索，着重阐述和总结了Ras 是如何激活一些OIS 过程中的关键分子从 而诱导衰老的，并且描述了几种Ras 通过抑制OIS 的关键因子从而逃逸衰老的机制 关键词 Ras，p53 ，Rb ，OIS，MAPK，原癌基因诱导的衰老 学科分类号 Q7，Q5 DOI: 10.16476/j .pibb.2016.0095 导致细胞衰老的方式主要有两种，复制型衰老 p53 会转录激活p21WAF1 或者增强p16Ink4a 的表达， 和癌基因诱导衰老 通常人们所说的细胞衰老是由 并激活视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma ，Rb)使 [2] 复制型衰老(replicative senescence) 引起的 所谓复 细胞周期停滞并 生衰老的表型 此外，活性氧 制型衰老，就是体外培养的细胞经过有限次的分裂 (reactive oxygen species，ROS) 的 生同样是 OIS 后，渐渐失去分裂能力，直到形成无法逆转的细胞 过程中的关键因素 癌基因可以通过ROS 的 生 [1] [7] 周期阻滞的过程 然而，癌基因诱导的衰老 来诱导DNA 损伤，从而 生衰老的表型 ，如一 (oncogene-induced senescence，OIS) 却与复制型衰 项研究表明Ras 可以调控Nox 1(NADPH Oxidase 1) 老有所不同，它能够诱导年轻细胞提前衰老 OIS 和 Nox4 (NADPH Oxidase 4) 并 生 ROS，敲除 [2] 最早由Serrano 等 发现原癌基因Ras(rat sarcoma Nox1 和Nox4 会降低ROS 的水平并使DNA 损伤 viral oncogene homolog) 的激活会引起野生型细胞的 [8] 应激反应消失 此外，ROS 还会通过氧化失活 异常增生，随后出现不可逆转的生长阻滞现象，并 PTP 1B (protein tyrosine phosphatase 1B) ， 使得 且其表型同复制型的衰老相似，因此，将这种由癌 AGO2(argonaute 2)过磷酸化，并使沉默p21WAF1 的 基因诱导的早衰称为癌基