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第二十六章 治疗心力衰竭的药物Drugs for the treatment of chronic heart failure ? 充血性心力衰竭(congestive heart failure ,CHF) ——心脏收缩和舒张功能障碍,动脉系统供血不足,静脉系统(肺循环和体循环)淤血。 慢性心衰症状 动脉系统供血不足:COˉ 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难(劳力性、端坐) 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心源性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退 (三)β受体信号转导变化 1.b1受体下调,密度 2.b1受体与G蛋白脱藕联,Gs 心脏对b 受体激动药敏感性 ;cAMP 3.G蛋白偶联受体激酶(GRKs)活性增加 b 阻断药治疗CHF的依据 (四)正性肌力药: 1.强心苷类药:地高辛等 2.非苷类正性肌力药:米力农、维司力农 (五)扩血管药:硝普钠、肼屈嗪等 (六)钙增敏药及钙通道阻滞药 :匹莫苯、氨氯地平等 ④对血流动力学的影响 降低全身血管阻力,CO ,降低左室充盈压,改善心脏的舒张功能;肾血管阻力 ,肾血流量 ,肾小球滤过 ,尿量 。增加运动耐量。 ⑤降低交感神经活性 (1)阻断AngⅡ作用于交感神经突触前膜AT1受体,减少NA释放,保护心脏。 (2)阻断AngⅡ作用于中枢AT1受体,抑制中枢交感冲动的传递。 (3)恢复下调的β受体数量,增强腺苷酸环化酶活性,降低血中CA含量,提高迷走神经活性。 二、血管紧张素Ⅱ受体阻断药 氯沙坦(losartan) 缬沙坦(valsartan) 厄贝沙坦(irbesartan) 治疗CHF作用同ACE抑制药 完全阻断AngⅡ的作用 对缓激肽无影响(避免干咳、血管神经性水肿) 三、抗醛固酮药 醛固酮作用: 1.保钠排钾作用 2.促生长作用 3.阻止心肌摄取NE,增加NE游离浓度,从而诱发冠脉痉挛和室性心律失常。 螺内酯(spironolactone) 降低CHF病死率,防止左室肥厚时心肌间质纤维化,改善血流动力学和临床症状。 第三节 利尿药 中效能:噻嗪类(氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等) 高效能:呋塞米 低效能:螺内酯、阿米洛利 二、抗心律失常与抗心肌缺血。 是其降低CHF病死率和猝死的重要机制。 三、抗氧化和抗炎作用。 本类产品中卡维地洛有抗氧化作用和抗炎作用,可发挥心肌保护作用。 化学结构 强心苷= 苷元(配基) + 糖 甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖 构效关系 1.苷元:是强心苷作用的关键部位 数目 作用加强 稀有糖 维持久 结果(1) 衰心心输出量 衰心 心收缩力 CO 交感张力 外阻 恶性循环,CO进一步减少 (2)衰心工作效率[ ] 室壁张力 T=P(室内压)*R(心室半径) 心肌收缩力 每分射血时间 = 每搏射血时间*心率 2、减慢心率作用(负性频率,negative chrono-tropic action) 正常心率影响小 机制: 1、心搏出量增强,反射性兴奋迷走神经 2、增加心肌对迷走神经的敏感性 (二)对神经和内分泌系统的作用 中毒剂量可兴奋CTZ致呕吐;兴奋交感神经致快速型心律失常;降低CHF患者肾素水平。 二、 非苷类正性肌力药 (一)儿茶酚胺类 主要用于强心苷反应不佳者或禁忌者,尤适用于伴心率减慢或传导阻滞病人。 多巴胺 多巴酚丁胺 异布帕明 奈西立肽(nesiritide) 内源性脑利钠肽的人工合成品,具利尿、松弛血管平滑肌、抑制NA释放、拮抗醛固酮作用。 波生坦(bosentan) 竞争性内皮素受体阻断剂。 第七节 钙增敏药及钙通道阻滞药 一、钙增敏药 抑制PDE Ⅲ 提高心肌细胞对钙离子的敏感性 为开发正性肌力药新方向 匹莫苯(pimobendan) 临床应用 短期应用-缓解症状 长期应用- 病死率 二、钙通道阻滞药 短效制剂:硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 —致CHF恶化, CHF者的病死率,不用 长效制
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