2016国家自然科学奖推荐项目个体化医学的药物基因组学基础研究.docVIP

国家自然科学奖推荐书 （2016年度） 、项目基本情况 项目名称 个体化医学的药物基因组学基础研究 主耍完成人 周宏灏，刘昭前，张伟，刘洁，陈小平 二、推荐单位意见 推稃意见： 该项目围绕药物基因组学基础、理论与实践开展了系列研究，取得了创新性研究成果：（1） 系统阐明了遗传因素对主要药物代谢酶的影响的分了机理、人群代谢特征、临床意义的影响；克 隆了一个功能性突变等位基因，提出了药物代谢酶活性基因剂量效应。（2）在新兴的药物转运 研究领域，发现了遗传多态对诸多转运体活性影响，并阐明K在口服降糖药、降脂药等药物转运 中的功能，（3）对影响高血压、高血脂、糖尿病以及肿瘤等重大疾病治疗的药物靶点进行丫临 床药物基因组学研究与分子机理研究，获得了可应用的创新发现。 项目成果发表在国际临床药理学和药物基因组学顶级和主流 ，8篇代表论著累计影响囚 子54. 9, 20篇主要论文合计他引1331次。出版了我国首部遗传药理学专著。建立了全国酋批（共 3家）个体化区学检测试点单位和唯一个体化区学检测培训基地。 总之，项目所获成果推动了我国药物基因组学的发展，也为当代药物个体化精准治疗打卜了 坚实的葙础。 推荐该项目为国家f=l然科学奖二等奖。 三、项目简介 基因变异不但是个体传统表现型千差万别的重要原因，也是长期以来导致临床 药物不良反应、疗效不好乃至治疗失败的重要原因。针对这一重大实践课题，项口 展开了系统深入研究，历吋30余年获得以卜*成果。。 一、 通过万人以上样本查明了 7个细胞色素P450药物代谢酶活性群体分布特 征。对30多种相关基因变异及相关单倍型的群体分布及其对活性影响规律、不同 CYP450代谢酶的基因构型对3 0多种药物的代谢动力学特征及其相关在体与临床实 践意义进行了全而系统的阐述。克隆了一个新的药物代谢酶功能多态基因，提出了 “基因剂量效应”理论。这些成果为我国现代药物个体化精准治疗提供了重要的科 学基础。 二、 查明了药物转运体BCRP、ABCC1和0ATP1B1基因型在中国人群中的分布特 征及对重要药物瑞苏伐他汀、普伐他汀、那格列奈药代和药效动力学的影响；发现 乳腺癌耐药蛋0況必7CA4基因多态性可显著影响瑞苏伐他汀的血药浓度，是乳 腺癌耐药蛋白基因变异对药物反应性差异影响的首篇报道，为他汀类调脂药物的 “胆固醇逃逸”现象提供了新的解释。 三、 以（31肾上腺素受体（（31-AR）、核转录因子7类似物2基因（7TF7Z刃和 ATP敏感性钾通道（KATP）亚单位基因⑽J11、为代表，查明了中国人群屮上述 药物作用靶点基因型的分布特征，发现这些基因的遗传多态性可显著影响美托洛尔 或瑞格列奈的药物效应，为阐明药物作用靶点基因多态性导致药物反应个体差异的 遗传机制提供了科学依据。 所列8篇代表性论文被他引423次（SCI他引313次），其中5篇发表于药理学 领域权威 Clin Pharmacol Ther, 20篇核心论文被他引1331次（SCI他引895 次），单篇最大他引172次，并被 ＞吻、Physiol 和yfef命/7扣等国际权威期 刊引用和高度评价；出版教材和专著5部，填补了我国药物基因组学的学科空白； 在理论成果支撑K成功研制了我国第一张针对具体疾病的“高血压个体化用药基因 芯片”并获得专利授权，被CFDA批准为III类医疗器械；应邀成为国际遗传药理学 倡导组织（PGENI）全球7大屮心之一；在屮华医学检验分会的倡导下，国家卫计委 在项口完成单位建立了全国首批（共3家）个体化医学检测试点单位和唯一个体化 医学检测培训基地。 研究成果奠定了我国药物基因组学的基础，开创了我国个体化医学的吋代，同 吋也引领了我国药物基因组学和转化医学的发展。 四、客观评价 （限2页。围绕科学发现点的 性、科学价值、国内外tl然科学界公认度以及推动学科 发展的作用进行客观、真实、准确评价。填写的评价意见要冇客观依椐，主要包括国A外同行 在重要学术刊物、学术专著和重要国际学术会议等公开发表的学术性评价意见，国A外重要科 技奖励等，可在附件中捉供证明材料。非公开资料（如私人信函等）不能作为评价依裾。） 本项目所列20篇核心论文他引总次数1331次（SCI他引895次），单篇最大他 引172次，所列8篇代表性论文他引总次数712次（SCI他引483次）（见附件 17）。8篇代表性论文的主要学术观点分别被JAMA （IF=28.899）、Nature Reviews Drug Discovery（IF=28.712）s Physiological Reviews（IF=28.417）、Nature Genetics （IF=24.695）、Pharmacological Reviews （IF=21.936）、Annual Review of