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华法林抗凝治疗中国专家共识 2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病 专业委员会共同 制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年 52 卷第 1 期《中 华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药 物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗 凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病 （VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换 [1] 术和心腔内血栓形成等。 华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球 [2] 有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示 ，华法林可 使卒中的相对危险度降低 64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中 [3] 国的使用率非常低，在房颤患者中不超过 10％。 导致华法林在临床中治疗率较 低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实 验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而 对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具 有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如， 如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、 如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学 会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的 使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1. 华法林的药理作用机制 凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过 γ －羧化后才能具有生物活性，而这一过程 需要维生素 K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素 K 及其 2,3 [1] －环氧化物（维生素 K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。 羧基 化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可 抑制抗凝蛋白调节素 C 和 S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被 维生素 K1 拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化 作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图 1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林 S 异构体抑制维生素 K 氧化还原 酶 （VKOR），华法林S 异构体主要通过 CYP2C9 代谢。 华法林的作用机制 2 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体 R 和 S 型异构体的混合物（图 1）。华 法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服 90 分钟后血药浓度达峰值，半衰 期 36-42 小时，在血液循环中与血浆蛋白结合 （主要是白蛋白），在肝脏中两种 异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。 2.1 遗传因素 达到同一 INR 水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗 传因素包括： （1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编 码细胞色素 P450 2C9 和 VKORC1 某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减 少，[4,5]还可能与副作用增加有关。2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗 的病人需要高出平均 5-20 倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受 体的亲和力改变有关。 （3）凝血因子的基因突变。 2.2 环境因素 药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。 因此，服用华法 林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测 INR。S-华法林异构体比 R-华法林异构体的抗凝效率高 5 倍，因此干扰 S-华法林异构体代谢的因素更为 重要。保泰松、磺吡酮