药剂学 第十八章 制剂新技术(第2节包时合技术).ppt

药剂学 第二节 包合技术 一、概述 包合物（Inclusion compound）是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。 包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为特征，属于一种非键型络合物。 具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。 包合物的类型: ①管状包合物：是由一种分子构成管状或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。 ②层状包合物 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。 ③笼状包合物 ④单分子包合物： 单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。例如环糊精（C D）常用为单一的主分子，它具有管状的空洞。 二、包合材料 （一）? 环糊精 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。 ?-CD的环状构型 CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH）位于宽边处。 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。 CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。 环糊精包封药物的立体结构 β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85%（w/v），其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：β-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差；β-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降，故水溶性差。 通过对β-CD分子进行化学结构修饰， ?破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构）； ?减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），可以大大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生物的水溶性较大）。 （二）环糊精衍生物 由于在β-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基，其分子内（或分子间）的氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性较小。 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理化性质特别是水溶性发生显著改变。 衍生化反应的类型 ①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物：二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ； ②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD 与环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、水溶性的2-羟丙基-β-CD 。 ③分支化支链β-CD 衍生化：在异淀粉酶作用下，β-CD 与麦芽糖作用可生成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。 三、包合作用的影响因素 （一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例 （三）包合作用竞争性 （一）药物极性的影响 在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。 （二）药物与环糊精的比例 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时，会形成较稳定的单分子化合物。 （三）、包合作用的竞争性 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡的状态： 四、常用的包合技术（方法） 饱和水溶液法 研磨法 超声波法 冷冻干燥法 喷雾干燥法 液-液或气-液法 （最常用的方法为前三者） （1）饱和水溶液法 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥，即得环糊精的包合物。 制备条件：①影响包合率的主要因素有投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；②客分子为油时，一般认为投料比为β-CD:油=6:1时，包合效果比较理想;③包合时间30分钟以上。 （2）研磨法 环糊精中加入2-5倍量的水研匀，加入客分子药物量，在研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，再干燥，即得包合物。在工业化大生产中，目前