第三讲药物结构及药效关系.pptVIP

一、药物产生作用的主要因素 二、药物的基本结构对药效的影响 三、理化性质对药效的影响 四、电子密度分布和药效的关系 五、药物立体结构对药效的影响 六、药物-受体作用的化学本质 药物-受体相互作用的非共价键类别 加强的离子键 -10×4.18 kJ/mol 离子键 -5 ×4.18 kJ/mol 离子-偶极 -(1-7) ×4.18 kJ/mol 偶极-偶极 -(1-7) ×4.18 kJ/mol 氢键 -(1-7) ×4.18 kJ/mol 电荷转移 -1×4.18 ~ kJ/mol 疏水相互作用 -1 ×4.18 kJ/mol 范德华相互作用 -(0.5-1) ×4.18 kJ/mol 苯甲酸、水杨酸等的钠盐具有羰基负离子，再加上芳环的大π键，是良好的电子供体。故苯甲酸钠与咖啡因通过水分子的氢原子可形成电荷转移复合物。 电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性。如易水解的苯佐卡因（2-34）与咖啡因形成电荷转移复合物（2-35）提高了药物的稳定性，不易水解。 如氯丙嗪能与乙酰胆碱、5-羟色胺等神经递质形式电荷转移复合物，该药所具有的安定作用与其复合物有关。 抗疟药氯喹的喹啉环呈平面形，可嵌入疟原虫的DNA双螺旋的一部分碱基对之间，形成电荷转移复合物而起作用。 –减少了水分子的有序状态，得到自由能； –稳定了两个非极性部分的结合； –对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德华力。 在生物系统中存在较多发挥重要作用的鳌合物。如含钴的维生素B12，含铜的细胞色素氧化酶，含铁的血红蛋白等。 金属离子对机体存在特殊生物效应，使用时要注意可能产生的不良反应。一些金属离子对生命是必需的，但如果过量即成为毒物。许多酶的活性中心的巯基，易与重金属离子形式牢固的配合物，因而发生中毒。 二巯基丙醇可与汞、锑、砷生成重金属鳌合物，可作为这些化合物中毒时的解毒剂。 金属鳌合物作用主要应用与金属中毒的解救、某些疾病的治疗、制剂的稳定和新药设计等。 范德华力 在分子充分接近时产生（ 0.4~0.6nm ） –苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力。 疏水结合 在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶结构的破裂 2. 受体电性 受体大多数是蛋白质，从蛋白质分子的空间结构来看，电子云密度分布是不均匀的。某些局部区域的电子云密度较高，即带有负电荷或部分负电荷，有的区域电子云密度低，即带有正电荷或部分正电荷。 如果一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定的受体区域相适应，那么药物的正电荷（或部分正电荷）与受体负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。 药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力，使药物与受体相互接近。 当接近到一定程度时，分子的其余部分与受体通过分子间普遍存在的范德华力引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。 局部麻醉药分子于受体的结合模型 以上介绍情况都是药物与受体可逆结合。 共价键结合(不可逆结合) 下面介绍药物与受体的不可逆结合，即共价键结合 主要由于药物和受体通过共价键连接形成药物-受体复合物，共价键的键能很大所致。 药物与受体结合时，由于药物的结构不同，可由多种结合形式，多数情况都同时存在几种结合形式，并形成可逆性复合物。以共价键的形式结合则形式不可逆复合物。 静电相互作用（可逆） –离子键，离子-偶极之间、偶极-偶极 化学键连接 –共价键(不可逆) –氢键(可逆) –电荷转移物(可逆) –疏水结合(可逆) –范德华力(可逆) 非共价键的相互作用 1. 药物的电性 在生理pH时，药物分子中的羧基、磺酰氨基和脂肪族氨基类基团均呈电离状态，季铵盐在任何pH时都呈电离状态，大多数带电荷的药物为阳离子，少数为阴离子。 另一方面主要由蛋白质形成的受体，其表面也有许多可电离的基团，如精氨酸和赖氨酸的碱性基团，在生理pH时全部质子化，生成带正电荷的阳离子。 组氨酸的咪唑环，氨基酸的吲哚环也可以质子化。门冬氨酸和谷氨酸的酸性基团在生理pH时，通常完全电离，生成阴离子基团。 带有电荷的蛋白多肽链 药物的离子与受体带相反电荷的离子可以形成离子键结合。 药物-受体之间形成这种离子键的结合是非共价键结合中最强的一种，也是药物-受体复合物形成过程中的第一个结合点。其他还有多种非共价键形式，在药物-受体相互作用过程中起着主要的作用。 美沙酮 氢键  具有孤对电子的氧、氮、