药物合成反应-3烃时化反应.pptx

第二章 烃化反应 （Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）;一、概念;2.常用烃化剂及应用;二、本章所涉及的反应机理;第一节 氧原子上的烃化反应;1．醇活性对反应的影响 ;酚活性对反应的影响;2．卤代烃的影响 ;3．碱和溶剂 ;非那西丁中间体;二、酯类为烃化剂;2．硫酸酯 ;三、环氧乙烷类为烃化剂;环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子于上引入羟乙基，亦称羟乙基化反应。此反应一般用酸或碱催化，反应条件温和，速度快。酸催化属单分子亲核取代反应，而碱催化则属双分子亲核取代反应。;2．副反应及其利用;醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。;氟甲磺酸酯CF3SO2OR 及氟硼酸三烷基盐R3O+BF4-可以避免消旋化的发生。;镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及苄达明(benzydamine)的合成:;降压药物甲基多巴的中间体就是用硫酸二甲酯进行甲基化的。; 有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理想。例如水杨酸的酚羟基邻位有羧基存在，羟基与羧羰基可形成分子内氢键。此时若用MeI／NaOH 条件进行烃化反应，产物主要是酯而不是预期的酚甲醚。硫酸二甲酯与碳酸钾在干燥丙酮中或对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下都可以甲基化有螯合作用的酚。;酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。;在复杂天然产物及药物的合成中，常遇到醇、酚羟基的保护问题。 保护的含义是：当一个化合物有不止一个官能团，想在官能团A处进行转换反应，又不希望影响分子中其他官能团B、C等时，常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的功能团，此衍生物在下一步官能团A的转换时是稳定的。这样，这些引入的基因叫保护基，可达到在下一步反应中保护B、 C等官能团的目的。 ;①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中???稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。 围绕这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合成提供更加巧妙的手段。;1.酯化法 反应后可通过碱性水解除去。 2.苄醚法 反应完成后可在催化剂上加氢氢解除去。 3.四氢吡喃醚法 醇与二氢吡喃（DHP）在酸存在下反应即可引入 四氢吡喃基（形成四氢吡喃醚即THP）。同样在 温和的酸性条件水解，保护基被除去。 4．三芳基甲醚保护基;第二节 氮原子上的烃化反应;Gabriel合成：;应用：抗疟药伯胺喹的合成;Delepine反应;2.仲胺的制备;3.叔胺的制备;4．联芳胺的制备;二、酯类为烃化剂;三、环氧乙烷类烃化剂;四、醛、酮为烃化剂;1．还原剂;2．反应特点及规律;3．反应溶剂及其他;Delepine反应：用卤代烃与环六亚甲四胺(乌洛 托品，Methenamine)反应得季铵盐。然后水解 可得伯胺的反应。抗菌药氯霉素的一个中间体的 合成便采用了此反应： ;伯胺及仲胺容易氧化，并且容易发生烃化、酰化、与醛酮羰基缩合等亲核性反应。因此，在一系列合成反应中，需要将氨基保护。 主要的氨基保护衍生物可分为三类： ①将胺质子化或整合； ②酰基衍生物，主要包括酰胺、卤代酰胺、邻 苯二甲酰胺、氨基甲酸酯类等； ③烃基衍生物。;氨基酰化是保护氨基的常用方法，乙酸酐与胺反应生成乙酰胺在一般情况下起保护作用。;还可采用氯甲酸叔丁酯来保护氨基，然后在酸性条件下水解除去保护基—叔丁氧羰基（简写为BOC）.;第三节 碳原子上的烃化反应;2.主要影响因素;(1)烃化试剂 RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）;(2) 芳烃的结构;芳环上取代基的反应性和定位效应;傅-克烷基化反应与傅-克酰基化反应的比较;(3)催化剂;(4) 溶剂;3．应用F-C烃化反应需注意的问题;4．应用F-C烃化反应需注意的问题;举例：;2016/9/18;二、芳烃的氯甲基化：Blanc反应 ;1．芳烃结构 ;2.氯甲基化试剂 ;3.应用 ;三、羰基化合物的α位C-烃化;1．反应机理;2．主要影响因素;3．应用 ; 合成苯巴比妥中间体α-乙基-α-苯基丙二酸二乙酯时，不能采用丙二酸二乙酯为原料进行乙基化及苯基化，因卤代苯活性很低，苯基化一步不能进行。所以，要用苯乙酸乙酯为原料进行合成。;镇痛药美沙酮（methadone）中间体的制备： 镇静催眠药格鲁米特(gluteth