无菌制剂工艺 -培训 .pptVIP

无菌制剂工艺培训 一、无菌制剂对厂房设施及设备要求 对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒和微生物的设施； 其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格，否则认为验收不合格； 其洁净厂房的洁净级别划分必须以动态条件下测试的数据为准； 必须用日常的动态数据监控证明其洁净级别始终如一。 1.GMP对洁净级别的划分 2.关键区域的控制 关键区域：无菌药物和容器及密封件所暴露的环境区域，这个区域必须可以维持产品在无菌的状态（如无菌过滤和无菌灌封）。 关键区域的操作活动包括：灌装和封口之前及过程中的无菌物料的操作，如无菌连接和无菌组分的添加。 无菌区域必须控制≥0.5um的颗粒，在使用后必须在动态测试下符合100级要求。动态检测时的检测距离为在气流范围内离操作区≤1英尺（0.3048m） 尘埃粒子计数器的放置和采样口的朝向必须合理，以获得有效的样品。对于高效空气过滤器安装在房间顶棚上的洁净区，其尘埃粒子计数器应放在离地0.7～1m处，采样口朝上。） 日常生产每班都应进行无菌区颗粒度的监测。 采用动态条件下操作前的颗粒水平来判定有否外源性颗粒污染。 采用能维持单向流的高效空气清除关键区域的颗粒。应控制区域中的紊流和静置空气的产生，因为它们为空气污染提供了渠道。 有完整的测试记录来分析证明其空气流是否为单向. 关键区域的空气监测结果是最终没有微生物的污染，如果发生则应高度重视并调查。 3.支持区域的控制 支持区域的定义：用于制备、贮存或转移非无菌组分、配方产品、中控物质、设备、容器密封件的区域。 4.洁净区的隔离 预防污染的一个关键环节在于对不同操作区域间的有效隔离，应确保洁净区的空气流以合适方式从高级别区流向相邻的低级别区。在高级别区和低级别区之间应至少保持5Pa的正压差。 进入无菌工艺操作间的更衣室和缓冲间的洁净级别应与无菌操作间的洁净级别一致。 无菌操作间与其邻近的无任何洁净级别要求的房间必须始终保持≥10Pa的正压差来防止污染。如果压差低于设定的最低限值，必须对无菌操作间的环境质量进行修复和再确认。 对于低压差的发生应有报警装置进行监控。 5.对过滤器的要求 5.1对气体和液体过滤器的要求 常用气体过滤的－－疏水性材料－－PTFE（聚四氟乙烯），使用中必须干燥（应防冷凝水的堵塞和微生物的生长）。 常用药液过滤的－－亲水性材料－－聚砜 常用注射剂用水过滤的－－亲水性材料－－PVDF（聚偏二 　氟乙烯）。 用于无菌产品的过滤器应进行微生物挑战性试验、无菌过滤性能试验和完整性（起泡点）试验（使用前后）。无菌用过滤器对数细菌减少量应＞7。过滤器必须进行周期性更换。 在对无菌药液过滤器的验证中除了完成上述三项试验外，还应对过滤器的溶出物检查、过滤器的清洁度检查及与药液适应性试验。 5.2对HEPA（高效空气过滤器）的要求 HEPA的完整性必须维持无菌的生产条件，在安装时必须做检漏测试。 检测位置：边框、滤器表面。 检漏方法：DOP气溶胶法和PAO气溶胶法（ DOP－邻苯二甲酸二辛脂、PAO－聚α烯烃） （DOP法因为有突变性，现国外已全部改用PAO作为气溶胶烟雾剂）。 取样速度和距离：每分钟1立方英尺(0.0283m3/min－－中国验证指南的取样速度为3 ～5cm/s)，气溶胶光度计的取样口应离滤器和边框表面约1～2英寸（0.0254m ～0.0508m－－中国验证指南的距离为2 ～4cm ）。 要排除替代的烟雾剂对HEPA造成微生物污染的风险。 HEPA的过滤效率应能够截留99.97%的大于0.33um的颗粒。 无菌工艺的HEPA检漏应有适当的时间间隔确认，每年最少检查2次。当空气洁净度不合格或可能引起墙壁或屋顶结构变化的设施翻修或培养基灌装失败或药物无菌测试失败时，必须加做额外的检漏测试。 HEPA检漏测试必须有完整的书面记录备查，一旦发现气溶胶光度计的读数≥0.01%时表明有泄漏，应及时更换或维修，更换维修后必须重新测试。 通过HEPA过滤器的空气速度均一性的周期性确认非常重要，其速度的变化会造成紊流而增加污染的风险。其单向气流速度的测定必须于距离过滤器表面约6英寸（15.24cm）处进行测试，或是在无菌操作关键区域内过滤器工作表面中心的确定距离内测定。如果检测为非单向气流或是有副作用的气流模式，都必须更换HEPA。  网框的间隙（无空气滞留） 6.对洁净区整体设计的要求 总则：无菌工艺要求尽可能的减少潜在的污染。必须控制产品暴露的时限，提供最高级别的环境控制，优化工艺路线和防止低质量空气进入百级的设备设计都是高度无菌确认的关键。 －优化人流物流，防止无必要的活动发生； －设备的布局必须符合人体工程学的要求，优化操作工的操作； －必须尽可能的减少操作工人数； －人流的设