第十一章肿瘤基因治疗.pptxVIP

; 一. 基因与肿瘤 与遗传疾病不同,与肿瘤相关的基因突变大多是获得的、多发的，并且在很大程度上尚未被清楚地认识，与肿瘤发生直接相关的基因包括癌基因及肿瘤抑癌基因。 （一）、癌基因 近年来的研究表明，癌基因是正常细胞生长和发育的必要成分。在进化过程中，这些癌基因从真菌到人类保持高度的保守性。在生理条件下，这些基因被称为原癌基因。原癌基因蛋白产物在细胞的生长与发育的信号传递过程中发挥重要作用。这种作用一旦失控，常常使细胞走向恶性转化。在100余种已被确定的原癌基因中，只有一小部分被证明与人类肿瘤的形成密切相关。 ; 一些常见的癌基因及其相关的人类肿瘤 功能 癌基因 相关的人类肿瘤 生长因子 HST 胃癌 生长因子受体 NEU/ERB-B2 乳腺癌、卵巢癌、胃癌 ERB-B 乳腺癌、神经系肿瘤 信号传导蛋白 Ha-RAS 膀胱癌 Ki-RAS 肺癌、结肠癌 N-RAS 白血病 蛋白 RAF 胃癌 ABL 白血病/淋巴瘤 转录因之 Myc 淋巴瘤、多种癌症 L-Myc 小细胞肺癌 膜蛋白 MAS 乳腺癌 BCL-2 滤泡型、未分化的淋巴瘤 ? ; 这些原癌基因一经异常激活，常常导致细胞的恶变，其作用机制如下： 1．过量的生长因子可导致细胞的增殖失控。 2．过多的或异常的生长因子受体可以持续地处于激活状态，甚至不需要与 相关的生长因子结合。 3. 异常的蛋白激酶会扰乱细胞的正常调控。 4．过多的或异常的转录因子可导致基因的异常转录，从而刺激细胞的异常生长与复制。 ;? 癌基因与人类肿瘤 目前已鉴定出许多与肿瘤细胞相关的癌基因，进一步研究癌基因 在肿瘤中的作用。 （1）Ras基因变异与肿瘤 研究表明，约10%～15%的肿瘤至少 有三种Ras，因中一种的点突变，其中K-Ras基因更易称为突变 的基因。K-Ras基因点突变集中在第12位氨基酸残基，少数病 理中也有第13位及第61位点突变。约50%结肠癌、70%～90%胰 腺癌、30%的肺癌均有Ras点突变。在正常细胞中，每一种Ras基 因都分别编码一种鸟苷酸结合蛋白。Ras蛋白在细胞增殖分化信 号从激活的跨膜受体传递到下游蛋白激酶的过程中起作用。其结 果导致Ras蛋白与GTP（三磷酸鸟苷）的持续结合具有促进细胞 增殖作用。研究表明，采用针对Ras基因的变异将Ras基因的功能 失活，可抑制肿瘤的恶性生长，进一步证明纠正突变型Ras引起 的信号传导通路的异常可能是一条控制肿瘤细胞恶性化增殖的 有效途径。 ;（2）Myc基因变异与肿瘤 Myc基因是一种癌基因。通过染色体 易位而活化，通常通过第8号染色体与第14号染色体间易位，破 坏Myc基因的调控，在某些肿瘤细胞中Myc基因还受DNA扩增的 影响。 Myc基因在细胞生长调控中具有重要作用，一旦发生突变， 导致细胞恶性增殖。 此外