PD-1-PD-L1单抗抗肿瘤药物临床应用.pptVIP

PD-1/PD-L1简介 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。 PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。 随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研究，该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解。通过阻断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对肿瘤细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效。 PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。 PD-1/PDL1单抗作用机制 FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗 百时美施贵宝PD-1抑制Opdivo Nivolumab）)作为末线药物治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌。 并且在日本、美国、欧洲均获得批文。 默沙东的Keytruda（pembrolizumab）用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者 。 罗氏公布atezolizumab治疗膀胱癌关键的性数据，有望加快FDA批准。 PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，除了黑色素瘤之外，在肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多个适应症显示疗效。业界认为，黑色素瘤适应症的市场潜力有限，PD-1/PD-L1免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤，如非小细胞肺癌（NSCLC）。 方法 BMS-936558是2012年6月百时美推出的一种PD-1单克隆抗体，可阻断活化的T细胞表面的程序性死亡PD-1受体。通过抑制PD-1和PD-L1通路可挽救耗竭的T细胞，增强抗肿瘤免疫力。 本文招募了296列接受1-5个疗程治疗后出现疾病进展的转移性黑色素瘤（104例）、结直肠癌（19例）、非小细胞癌（122例）、前列腺癌（17例）或肾癌（34例）等患者，对其每2周注射0.1、0.3、 1.0、3.0或10.0mg/Kg体重的BSM-936558（每3-6个病人用一个剂量，每8周评估一次疗效，（2008.10-2012.2）。 病例特征：大于18岁，预计生存期大于12周，47%的病人接受了三个以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。 对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全性评估、生存期等分析。 结果（1）临床有效性分析 1.所有的剂量试验中都观察到抗肿瘤活性。表2中列出了黑色素瘤（104）、非小细胞肺癌（122）、肾癌（34）的客观有效率。但在结肠癌（19）和前列腺癌（17）中未观察到客观有效反应。 2.在94例在黑色素瘤患者（0.1-10mg/Kg)剂量中有26例有客观反应，客观反应率28%，其中3.0mg/Kg体重，客观有有效率达41%，疾病稳定24周以上占6%（6/94），24周生存率40%。 3. 在76例肺癌患者中14例有客观反应，的客观应答率为18%，鳞状细胞肿瘤应答率为33%，而对非鳞状细胞肿瘤的应答率为12%。疾病稳定24周以上占7%（6/94），24周生存率26%。 4.33例肾细胞癌患者中9例观察到客观反应，客观反映率为27% ，其中1.0mg/Kg组为24%， 10mg/Kg组为31%。27%的患者疾病稳定期超过24周，24周生存率为56%。 27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1单抗治疗后，大部分患者显示客观有效。 B图57岁肾细胞癌患者接受1.0mg/Kg PD-1治疗6个月后肿瘤负荷缩小。 转移性非小细胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1单抗治疗后2个月显示肺部损害加重，4个月后显示肺部损害消退 药代动力学及药效分析 PD-1单抗的中位峰值出现在注射后的1-4小时。PD-1单抗的药效分析以PD-1受体占有率的CD3+T细胞来评估，在65位接受一个疗程各个剂量PD-1单抗的PBMC中，中位的单抗占有率为64%-70%。 不同剂量患者的PD-1受体占有率 结果PDL1在肿瘤细胞表面的表达 用免疫组化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、）肿瘤细胞表面。 其中25例PDL-1阳性，在这25例中9例有客观反应，客观反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。 这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益