外泌体miRNA在肿瘤代谢的作用与诊断治疗中的价值.docxVIP

外泌体miRNA在肿瘤代谢中的作用及其在诊断治疗上的价值 恶性肿瘤的进展受间质和癌细胞间动态串扰的影响很大。外泌体是分泌的纳米卵泡，它通过将核酸和蛋白质转移到靶细胞和组织中而在细胞-细胞通讯中起着关键作用。最近，microRNA（miRNA）及其在外泌体中的递送与生理和病理过程有关。在肿瘤微环境中与基质细胞相互作用，调节肿瘤的进展、血管生成、转移和免疫逃逸。改变细胞代谢是癌症的特征之一。许多不同类型的肿瘤依赖于线粒体代谢，通过触发适应性机制来优化它们的氧化磷酸化与它们的底物供应和能量需求有关。外源性外泌体可通过恢复癌细胞的侵袭和抑制肿瘤生长而诱导代谢重编程。参与癌代谢调控的外体miR可能用于更好的诊断和治疗。 引言 实体肿瘤由支持肿瘤血管系统的细胞外基质（ECM）包围的癌细胞和广泛的宿主衍生细胞组成，包括在动态和适应环境中共存的癌相关成纤维细胞（CAF），淋巴细胞和骨髓细胞。活化的CAF通过分泌胶原蛋白和基质修饰酶合成，沉积和改变三维ECM支架，通过旁分泌生长因子和趋化因子促进癌细胞增殖和转移.自适应通讯在癌细胞与局部和远处环境之间尤为重要。最近，细胞外囊泡（EV）已成为长距离传播者;它们在原发性肿瘤中的作用也可能具有全身作用，并有助于循环过程.外泌体代表一类特殊的EV，由各种细胞释放.癌细胞产生更多的外泌体肿瘤释放的外泌体诱导其受体细胞的改变，从而在肿瘤生长，血管生成和转移中发挥作用.选择外泌体货物的机制尚不清楚。然而，外泌体内容的决定因素是供体或受体细胞的类型，以及它们的状态。外泌体已被证明可转运蛋白质，脂质和核酸（DNA，mRNA，miR）。越来越多的证据表明外泌体递送的miRs在癌细胞通讯中，这是一个重要且复杂的过程，允许肿瘤细胞“塑造”并影响其环境。该综述将集中于含有外泌体的miR在与癌症相关的代谢重编程中的作用以及它们参与肿瘤基质的细胞和非细胞组分之间复杂的相互作用。 肿瘤微环境与肿瘤代谢 肿瘤是由与成纤维细胞、间充质细胞（MSCs）、平滑肌细胞、周细胞、（MYO）成纤维细胞、免疫细胞、血小板和内皮细胞（ECS）等间质成分相关的癌细胞异质亚群组成的非常复杂的组织。癌细胞通过分泌可溶性因子、细胞因子和外泌体，通过周围细胞的募集和激活不断地重塑其环境。 成纤维细胞是肿瘤发生过程中的关键因素。据报道，正常静止成纤维细胞通过直接接触或维持上皮稳态和增殖静止的能力抑制肿瘤细胞的生长。缺氧、活性氧（ROS）以及肿瘤内的致癌性信号经常驱动正常的相关成纤维细胞（NAFs）的募集，将它们重新编程成癌相关成纤维细胞（CAFs）。CAFs约占基质质量的三分之一，以形成围绕肿瘤血管的连续“片”。几种组织有助于CAFs群体。 CAF的最直接来源是常驻组织成纤维细胞和MSC。其他CAF的潜在来源是星状细胞和内皮细胞经历内皮间质转化过程。功能上，CAF通过其旁分泌机制促进肿瘤生长，产生各种各样的 ECM分子和细胞因子.CAFs分泌多种可溶性因子，如血管内皮生长因子A（VEGF-A），肝细胞生长因子（HGF），表皮生长因子（EGF），血小板衍生生长因子（PDGF），神经生长因子 ，胰岛素样因子（IGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF或FGF2）和Wnt家族成员（Chaffer和Weinberg）。 细胞因子和血管内皮生长因子可诱导单核细胞和骨髓来源的细胞进入肿瘤环境，分别分化为肌成纤维细胞/成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞，骨髓来源的细胞亚群表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），表明骨髓来源的细胞被激活并参与组织修复，α-SMA的诱导改变了细胞骨架的组织结构，增加了肌成纤维细胞的收缩能力。肿瘤相关巨噬细胞是癌相关炎症反应的主要细胞成分，已成为单核吞噬细胞可塑性和功能极化的典范。肿瘤相关的巨噬细胞可分泌不同的基质金属蛋白酶（MMPs），其可降解ECM，导致其他基质螯合生长因子的释放，并提供活化的内皮细胞迁移的空间。同样，分化的肿瘤相关中性粒细胞，有助于ECM通过MMP9的ECM分泌重塑，从而导致基质结合生长因子如VEGF的释放。功能上，MMPs与肿瘤血管生成和转移有关。 肿瘤脉管系统被描述为混乱和曲折，管腔直径不规则，扩张和高度可渗透，周细胞覆盖不足和内皮衬里异常。研究表明，从分子和功能的角度来看，肿瘤内皮细胞与正常内皮细胞不同。与正常内皮细胞相比，肿瘤内皮细胞对血管生成因子如FGF2和VEGF的反应更为敏感。在肿瘤内皮细胞中发现EGFR，其在正常内皮细胞中不表达。近期证据表明，血管内皮细胞是异质的，并且根据其起源器官和功能状态表现出特异性表型。通过ECS和肿瘤细胞之间的基因组物质的水平转移可以发生疾病。在基质细胞中发生许多转录变化，包括影响基因和miR表达的表观遗传变化，从而诱导代谢组和分泌蛋白组的转变。 基质和癌细胞经历相互代谢重编程，可用于维