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药物设计学(Drug Design) 第二章 基于细胞间信号转导的药物设计 信号与信号转导的物质基础 信息和信号 信息—将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。 信号—传递信息的载体 信号转导—指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。 生物信息的特征 1）级联反应 2）网络结构 3）多样性 4）可逆性 信号与信号转导的物质基础 基因与信息 1）基因是贮存遗传信息的载体 2）在环境信号的刺激下促进或抑制基因的表达 基因既是信息的来源，又是信息传递过程中的一个环节。 信号与信号转导的物质基础 蛋白质与信息 1）蛋白质本身可以作为信号分子 2）蛋白质是信号接受系统的主要成分 3）蛋白质也是信号转导系统的主要成分 4）细胞效应的发挥也是由以蛋白质为主体的机构来执行 5）信息传递过程中的小分子物质的活性也依赖于蛋白质。 体内信号转导的主体是蛋白质。 蛋白质在信号转导功能中的变化：1）由基因转录调节引起的蛋白质合成数量的增减；2）蛋白质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化 化学信号分子（第一信使） 内分泌激素：甲状腺素、肾上腺素、胰岛素、甾体激素等 神经递质：乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺 局部化学介导因子：组胺、神经生长因子 气体信号分子：NO 信号分子的特性 特异性 胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用。 胞间信号作用的复杂性 同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。 不同化学信号的时间效应各异 神经递质介导的反应最快 水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应 水溶性信号分子介导的反应较为短暂，脂溶性信号分子介导的反应较为持久 信号分子的产生与释放 神经系统 主要以突触传递方式进行，在接受刺激后神经末梢突触囊泡中的神经递质释放到突触间隙，分别作用于突触后膜的效应器，或反馈性作用于突触前膜。 内分泌系统 将激素释放到血液，经循环作用到远隔部位。 免疫系统 以自分泌方式作用于分泌细胞本身或邻近同种细胞；以旁分泌方式作用于邻近异种细胞；以接触分泌方式将分泌物质结合在细胞表面，作用于与其接触的有关细胞。 信号分子的灭活与消除 酶分解和代谢 神经递质转运体 离子转运体 细胞的信号接受系统 细胞的信号接受系统 细胞内信号转导系统（第二信使） 胞内信使环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP） cAMP和cGMP的产生与灭活 cAMP介导的生物学作用 cGMP介导的生物学作用 cAMP和cGMP在存在上相互消长，在功能上相互拮抗 钙离子作为胞内信使 钙离子成为胞内信使的基础 1）细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大 2）钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成特异性的和紧密的结合 细胞的钙转移系统 质膜上钙转移系统：高亲和力低容量的钙泵（钙-ATP酶）和低亲和力高容量的钠-钙交换器 内质网钙转移系统：钙泵 钙信号的产生与终止 产生：胞外刺激—细胞表面—钙通道开放—钙释放入细胞溶质—钙结合蛋白 终止：被细胞溶质内物质缓冲；钙泵 第三信使 第三信使：又称为DNA结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。 能与此结合的物质主要包括：类固醇激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）、甲状腺素。 对信号转导系统的干预—药物治疗 影响信号分子的药物：信号分子衍生物；信号分子代谢酶抑制剂；神经递质和离子转运体抑制剂。 影响细胞内信号转导系统的药物：第二、三信使的调节： cAMP和cGMP的结构类似物、第二信使物质代谢酶抑制剂、钙调节剂、激素等。基因转录调节；基因转录抑制；DNA损伤药物。 影响信号接受系统的药物：离子通道开放或拮抗；受体拮抗剂和激动剂。 消除环境有害信号的药物：病原体抑制或杀灭药物；化学毒物的解毒药。 基于调节第二信使的药物设计 病变组织细胞中cAMP低落：高血压、哮喘、肥胖症、尿崩症、抑郁症、帕金森病、牛皮癣、肿瘤。 病变组织细胞中cAMP增高：冠心病心肌梗死、糖尿病、甲状腺功能亢进、躁狂症。 调节第二信使的药物设计 cAMP类似物的设计 调节第二信使的药物设计 磷酸二酯酶抑制剂的设计 磷酸二酯酶抑制剂的设计 茶碱及其衍生物 磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂—抗炎、抗哮喘 黄嘌呤类 儿茶酚类