第15章 神经和行为毒理学..pptVIP

第十五章 神经和行为毒理学 预防医学系 黄陈平 中毒案例 患者李某某，女，56岁，2007年5月9日因在通风不良环境中吸入燃气热水器产生的CO中毒入院治疗，入院时，深昏迷，时有抽搐，经抢救后苏醒，但有神经精神方面异常表现，主要为记忆力下降、理解力差,表情淡漠,沉默不语,并有震颤麻痹,四肢肌张力增高。行脑CT 检查,结果显示为脑白质变性改变, 苍白球密度减低，诊断为急性CO中毒迟发性脑病。 神经和行为毒理学 第一节 概 述 第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应 第三节 神经毒性作用机制 第四节 研究方法及评价 第一节 概 述 什么是神经毒理学? 什么是行为毒理学? 神经系统的解剖、生理特点 中枢神经系统与外周神经系统 神经胶质细胞种类和功能 星形胶质细胞：神经元支持、营养功能及其它 少突胶质细胞：构成中枢神经纤维的髓鞘 小胶质细胞：吞噬功能 施旺氏细胞：构成外周神经纤维的髓鞘 外周神经元及其附属器 解剖、生理与毒理学有关的特点 损伤神经系统可影响其它脏器系统 如偏瘫 中枢神经系统具有较高的耗氧量（2%体重，15%供血量，20%耗氧量） 神经递质体系易成为神经毒物的靶作用部位 神经系统自身的结构特点，如BBB、BNB、髓鞘等 （一般而言，BBB是良好屏障，但在发育早期较薄弱） 神经元再生能力差 第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应 神经毒物及分类 对神经系统毒作用的结果 神经毒性作用特点 临床常见的神经系统中毒类型 神经毒物 神经毒物可泛指引起机体神经系统功能或结构损伤的外源性的化学、物理或生物因子。 外源性的化学物引起的神经毒性是损伤机体神经系统的主要因素。 现有神经毒物分类 按理化性质、用途 金属类：铅 溶剂类：正己烷 气体类：CO 农药类：有机磷农药 药物：氯胺酮 天然毒素：河豚毒素 按毒作用靶器官 神经细胞毒物 神经髓鞘毒物 神经轴索毒物 神经递质毒物 对神经系统毒作用的结果 结构改变 （1）毒物非特异性损害，如CO中毒 （2）毒物特异性损害，如锰中毒 功能改变 如急性有机溶剂毒性导致麻醉作用 行为改变 如汞中毒、儿童铅中毒 神经毒性作用特点 在不同的神经发育阶段，神经毒性表现可有所不同，一般神经毒性随年龄衰老而增强 神经元受损后一般自身不能再生，故损伤常常是永久性的 可有蓄积作用 不同剂量下神经系统可有不同反应 常伴有行为的改变 临床常见的神经系统中毒类型 中毒性神经官能症 中毒性脑病 中毒性周围神经病 第三节 神经毒性作用机制 神经递质与神经毒性 通道与神经毒性 受体信号转导与神经毒性 神经胶质细胞与神经毒性 细胞骨架与神经毒性 一、神经递质与神经毒性 神经递质应符合以下条件： ①在突触前神经元内具有递质的前体物质和合成酶系； ②递质贮存于突触小泡以防止被胞浆内其它酶系所破坏，当兴奋冲动抵达神经末梢时，小泡内递质能释放入突触间隙； ③递质通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体，发挥其生理作用； ④存在使这一递质失活的酶或其他环节（摄取回收）； ⑤用递质拟似剂或受体阻断剂能加强或阻断这一递质的突触传递作用。 常见的神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素 多巴胺 5-羟色胺 γ- 氨基丁酸（GABA） 谷氨酸 甘氨酸 神经递质传递各环节 干扰神经递质环节 干扰神经递质合成（氨） 影响囊泡中神经递质的储存或释放（利血平） 影响神经递质灭活或清除（有机磷农药） 干扰和阻断神经递质与受体作用（阿托品） 毒物本身直接与受体结合（毒蘑菇） 二、通道与神经毒性 通道：是一种跨膜蛋白，允许适当大小的分子和带电荷的离子顺梯度通过，又称为离子通道。 特性：选择性；门控性 类型：电压门控性； 配体门控性； 其它. 通道与神经毒性 河豚毒素——能阻断Na+通道，破坏动作电位的生成。 拟除虫菊酯类杀虫剂——引起神经元电压门控Na+通道关闭延迟，神经元反复持续去极化造成神经系统过度兴奋。 局部麻醉药普鲁卡因和可卡因——对Na+通道和K+通道均有阻断作用。 三、受体信号转导与神经毒性 受体信号转导与神经毒性 毒物对信号转导环节的毒作用： 假信使 如铅可作为Ca2+的假信使 与受体结合后，改变受体构型而影响其与神经递质的结合 如氯胺酮是苯环己哌啶（PCP）的衍生物，是N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体非竞争性拮抗剂，其作用于NMDA受体门控的离子通道中PCP位点，减少NMDA受体通道开放时间和频率。 细胞信号传导异常与疾病 神经胶质细胞种类和功能 星形胶质细胞：神经元支持、营养功能及其它 少突胶质细胞：构成中枢神经纤维的髓鞘 小胶质细胞：吞噬功能 施旺氏细胞：构成外周神经纤维的髓鞘 五、