肥胖基因相关蛋白FTO的抑制剂调查1研究背景肥胖在医学上一般.PDF

肥胖基因相关蛋白FTO 的抑制剂调查 1 研究背景 肥胖在医学上一般采用世界卫生组织的定义的身体质量指数BMI 即“质量/ 2 体重平方（cm/kg ）”,如果BMI 在20-25 之间认为是标准体重，BMI 在25 和 30 间认为是超重，而大于30 则界定为肥胖。 世界范围内的肥胖率相比1980 年已经翻倍，目前成年人中有19 亿体重超 重，其中6 亿属于肥胖分别占成年人口的39%和13%，另外5 岁以下儿童的 肥胖人数也高达4200 万[a]。肥胖不仅是一个美学问题，更和一些严重疾病相 关，如Ⅱ型糖尿病、心血管疾病和某些癌症。有统计表明肥胖人士相比体重正 常人士更容易得这些疾病。 1.1 肥胖的诱因 根据美国国立卫生研究院NIH 调查[b],肥胖一般是由多因素引起的代谢失 衡或紊乱导致，主要原因有： 1.1.1 遗传和家族因素 根据在家族中开展的研究表明，肥胖有着明显的遗传相关性，父母中有一 人肥胖，则子女肥胖的概率为40%-50% ，而父母二人均肥胖则这个概率升至 70%-80% 。 1.1.2 生活习惯 包括缺乏锻炼、不适当的饮食摄入、抽烟和睡眠不足等，肥胖人群中有很高 的比例有这些不健康的生活方式导致。此外情绪失调和老龄化也会引起肥胖。 1.1.3 身体机能 有些疾病如甲减、皮质醇增生或多囊卵巢综合症的患者内分泌失衡，也表 现为肥胖症状。另外服用皮质甾类、抗抑郁药或治疗癫痫药物也将降低机体代 谢，增加体重。 1.2 肥胖相关基因 和很多疾病一样，肥胖也是由遗传和环境多种因素相互影响引起的。但是 相关的基因可以在特定条件下调控饮食和代谢造成肥胖，这个比例在不同的种 1    族中差别也很大。至今人类基因组上大约41 个基因位点被鉴定出来与肥胖相 关，其中很多基因表达的蛋白在中枢神经系统中高表达，如TMEM18, KCTD15, GNPDA2, SH2B1, MTCH2 和NEGR1，而FTO 和MC4R 也有类似 的特性，相关基因见下图。 图1 肥胖相关基因信息[c] 2    1.3 治疗肥胖的药物 根据美国内分泌学会近日发布的《肥胖药物治疗临床指南》[d]，截止至14年 12月，经FDA批准在美国上市的减肥药物共有6种，其中罗氏Roche研发的奥利 司他和非处方型奥利司他早在1999年上市，而近几年则有氯卡色林Lorcaserin （Belviq, Arena Eisai）、芬特明/托吡酯Phentermine/topiramat （Qsymia, Vivus ）、环丙甲羟二羟吗啡酮/安非他酮Naltrexone/bupropion(Contrave, Takeda ）和利拉鲁肽Liraglutide （（Swxenda, Novo Nordisk ）。 图2 FDA批准上市的肥胖治疗药物[d] 2013 年武田制药（Takeda ）宣布，肥胖症药物新利司他（cetilistat ）获日本 劳动卫生福利部（MHLW）批准，用于治疗肥胖症及其并发症。另外还有部分 3    药物处在临床二期，可能也将很快问世(Wong, Sullivan et al. 2012)。不过，需 要指出的是上述药物都不是直接作用于肥胖基因编码的蛋白。