老年性痴呆发病过程中内源性甲醛慢性损伤机制＊研究快报.PDF

RapidCommunications 研究快报 生物化学与生物物理进展 ProgressinBiochemistryandBiophysics 2008,35(4):393~400 老年性痴呆发病过程中内源性甲醛慢性损伤机制* 李芳序 卢 静 许亚杰 童志前 聂春来 赫荣乔** (脑与认知科学国家重点实验室，中国科学院生物物理研究所，北京 100101) 摘要 通过原子力显微镜、荧光标记、Congo染色等方法，观察到低浓度甲醛可以诱导人类神经Tau蛋白错误折叠并形成具 有细胞毒性的似球状聚积物；气相色谱和液相色谱等分析结果表明，神经鞘磷脂N-Acyl-4-sphingoine-1-phosphocholine (myelin)的过氧化能够产生甲醛分子；脂质过氧化的代谢产物丙二醛(malondialdehyde)在修饰蛋白质(BSA)的过程中，亦可产 生甲醛分子.以上结果为内源性甲醛的产生揭示了新的途径.值得注意的是，在生理条件下，血液中内源性甲醛的水平维持 在一个动态平衡((0.0870.004)mmol/L)，与体外培养神经细胞时甲醛产生毒性的浓度(～0.1mmol/L)十分接近，甚至已经达到 ± 产生一定细胞毒性的水平.随着机体的衰老，内源性甲醛的调节机能下降，在氧化应激等相关因素的诱导作用下，内源性甲 醛浓度可能升高，对中枢神经系统一定部位的神经细胞造成慢性损伤，这可能是散发性老年痴呆发病的机制之一. 关键词 内源性甲醛，脂质过氧化，丙二醛，能量代谢失衡，散发性老年痴呆，甲醛慢性损伤 学科分类号 Q5，R74 甲醛是化学结构最简单的醛类分子，广泛存在 其在脑内的聚积是神经退行性疾病共同的病理特 征[7] [8,9] 于人类的生活环境中.甲醛作为重要的有机交联剂 .侧链基团的异常修饰，如磷酸化 、糖基 [10,11] 被应用于涂料、木材加工、纺织品染色、消毒剂、 化 等能导致蛋白质的聚积，并多见于散发性老 [12] 固定剂、防腐剂等各个方面.甲醛具有较高的毒 年痴呆 .另外，基因突变会导致相关蛋白或降解 3 性，当空气中甲醛含量达到0.1mg/m 时，人就会 片段的错误折叠和聚积，多见于家族性痴呆。近年 3 [13] 感觉到异味和不适，达到30mg/m 时，就可能危 来的研究表明 ，每一个活细胞都能产生甲醛，而 及生命. 且内源性甲醛的产生与代谢可能是多途径的.在 然而，人类机体自身也产生甲醛，不同细胞其 此，本文作者就神经鞘磷脂的过氧化产生甲醛，以 [1] 及脂质过氧化产物丙二醛在修饰蛋白质的过程中产 甲醛含量不同 .细胞核内产生的甲醛主要来自于 DNA甲基化和脱甲基化，另外细胞器如线粒体、 生甲醛的现象进行报道，同时认为，内源性甲醛含 内质网等也产生甲醛.一些胺类(甲胺、多胺等)能 量的长期升高，将造成中枢神经系统的慢性损伤， 通过氨基脲敏感性胺氧化酶 (semicarbazide- 可能是散发性老年痴呆的重要发病因素之一. sensitiveamineoxidase，SSAO)代谢 ，生成 甲 1材料与方法 [2,3] 醛 .脂质过氧化是体内产生甲醛的另一途径. 体内甲醛含量的异常升高，可以造成重要系统，特 1.1材料 别是中枢神经系统的损伤.甲醛对神经系