细菌耐药机制..ppt

细菌耐药机制 细菌耐药现状 特点： 1.耐药性形成越来越快 2.细菌耐药谱越来越广 3.细菌耐药性传播速度越来越快 4.耐药强度越来越高 细菌耐药的基因机制 根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类 1.固有性耐药：来源于该细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异性。 2.获得性耐药：由于细菌在生长繁殖过程中，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型 获得性耐药产生类型： 1.染色体介导的耐药性 2.质粒介导的耐药性 染色体介导的耐药： 一般是由于遗传基因DNA自发变化的结果，具有典型的种属特异性，能够代代相传。细菌的这类耐药性，一般对一种或两种相类似的药物耐药，且比较稳定，耐药性的产生与消失与药物接触无关，在自然界中这类耐药菌占次要地位。 质粒介导的耐药： 这类耐药性是由于细菌获得外源新基因而产生的。细菌外源耐药性基因既可以通过染色体垂直传播而获得，又可以通过质粒或转座子水平传播而获得。因此，细菌耐药性的传播方式主要有转化(transformation)、转导(transduction)、接合(conjugation)和转座(transposion)4种。 1.转化 主要指耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药菌。转化过程常限于革兰氏阴性菌。 2.转导 主要是借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，由于噬菌体有特异性，且通过噬菌体传播的DNA量很少，因此耐药性的转导现象仅能发生在同种细菌内，通常仅能传递对一种抗菌药的耐药性。临床上是金黄色葡萄球菌耐药性转移的惟一的方式。 3.接合 由接合传递的耐药性也叫感染性耐药，主要是通过耐药菌与敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。接合转移不仅可在同种菌之间进行，也可在属间不同种菌之间进行，通过接合方式，一次可完成对多种抗菌药耐药性的转移。这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌中，特别是在肠道菌中。 4.转座子 它是一种比质粒更小的DNA片段，它能够随意地插入或跃出其它DNA分子中，将耐药性的遗传信息进行传递，转座子不能进行自身复制，必须依赖于细菌的染色体、噬菌体或质粒中而得以复制和繁殖。转座子的宿主范围广，它可在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间转移，从而使耐药基因的宿主范围也扩大，是耐药性传播的一个重要原因。 细菌耐药的生化机制 一、灭活酶或钝化酶的产生 1.β-内酰胺酶 2.氯霉素乙酰基转移酶 3.红霉素酯化酶 4.氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶：磷酸转移酶：核苷转移酶） β-内酰胺酶 机制：使青霉素类和头孢菌素类β-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。 分类： A组活性部位为丝氨酸残基 B组为金属酶，活性部位为硫巯基 C组水解头孢菌素 D组为邻氨西林酶，水解苯唑西林 β-内酰胺酶分布广泛，几乎所有细菌只要接触β-内酰胺类抗生素后均可产生相应的酶。编码此酶的基因既可在细菌染色体上，也可位于质粒或转座子上。 应对方法： 1.开发耐β-内酰胺酶的药物 2.与酶抑制剂合用 氯霉素乙酰转移酶 机制：将氯霉素乙酰化，使其不能与细菌50S核糖体亚基结合而失去抗菌活性。 由细菌质粒或染色体基因编码，能在大肠杆菌中稳定表达 红霉素酯化酶 机制：此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。 氨基糖苷类钝化酶 可分为3类： ①使游离氨基乙酰化的乙酰转移酶 ②使游离羟基磷酸化的磷酸转移酶 ③使游离羟基腺苷化的腺苷转移酶 机制：这些酶通过磷酸化、乙酰化和腺苷酸化等途径对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体30S亚基结合，从而失去抗菌作用 二、细菌药物作用靶位改变 由于抗菌药作用的靶位发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法结合或亲和力下降，这种耐药机制在细菌耐药中普遍存在。 主要有两种方式： ①改变细菌靶蛋白 抗生素结合位点的蛋白质结构发生改变或被修饰，均可导致亲和力的降低 ②产生新的靶位 细菌遗传物质变异产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用 目前的研究表明，β-内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白(PBP),氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位为核糖体的50 S亚基，大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为核糖体的30 S亚基，利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA的RNA聚合酶，哇诺酮类的作用靶位为DNA促旋酶，磺胺类的作用靶位为二氢碟酸合成酶和二氢叶酸还原酶，万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的游离羧基。这些作用靶位结构的细微变化都有可能产生很高的耐药性。 三、细菌细胞膜