国家药品标准主要检测方法应用指导原则.pptVIP

用于药物晶型控制研究的分析方法 X-射线衍射法可用于区别晶态和非晶态、鉴别晶体的种类、测定药物晶型结构以及测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等)。 X-射线衍射法又分为X-射线单晶衍射法和X-射线粉末衍射法两种，前者主要用于分子构型和晶体结构的测定，可获得对单晶晶体的各晶胞参数，并确定结晶构型和分子排列；后者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，是研究药物晶型的最常用方法。 * * X-射线粉末衍射法 X-射线粉末衍射法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。 每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，其测得的图谱可获得晶型变化、结晶度、晶构状态、混晶等信息，常常作为晶型测定的仲裁方法。 * * X-射线粉末衍射法 在应用该方法时，应注意有机药物易产生择优取向(特别是在针状晶和片状晶中显得尤为突出)，因此需要用玛瑙研钵将供试品小心地研磨成细粉，以改善晶粒取向的随机性；研磨时应注意避免发生晶型的转变。 * * 熔点测定法 适用于不同晶型熔点差异较大化合物的鉴别，测定时应避免干燥、研磨对晶型的影响。 * * 热分析法 包括热重分析、差热分析和差示扫描量热分析，在程序控温下，通过测量物质的物理化学性质与温度的关系，对晶型进行鉴别和不同晶型的相对含量测定，适合于溶剂化物(特别是水合物)的测定。但不能用于熔点太高或受热分解的药物。 * * 红外分光光度法及近红外分光光度法 红外光谱系分子的振动一转动能级跃迁引起的吸收光谱，不同的晶型，由于其内部分子的分子间作用力方式和作用强度不同，使形成的晶格能不同，造成红外光谱的差异，如吸收峰位置的移动和缔合、吸收强度的变化、吸收峰数目的增减等。同一药物若得到不同的红外图谱，需考虑多晶型的存在。 * * 使用红外分光光度法KBr压片制样测定药物晶型时，应注意研磨和压片过程可能会导致药物晶型的改变，此时多采用石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法等样品制备测定方法。 * * 近红外分光光度法 可以应用在药物晶型的定性和定量研究中，是红外分光光度法研究药物多晶型的一种延伸，适合于药物生产过程的监控。 * * 拉曼分光光度法 拉曼光谱是分子振动光谱，能够反映多晶型药物分子的结构信息；拉曼光谱的展宽小、分辨率高、峰形尖锐，可降低大分子辅料的干扰而实现对固体药物制剂的直接分析。拉曼光谱对结构变化非常灵敏，细微的分子间作用力的改变也能在图谱中体现，能够应用于所有晶型的检测。 * * 显微镜法 光学显微镜法，借助光学显微镜直接观察药物晶体形状，装有加热台的光学显微镜法，可观察晶型受热的的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，可初步判定药物多晶型现象的存在； 偏光显微镜法(《中国药典》二部附录ⅨD)； 电子显微镜法，主要是扫描电子显微镜，能直接观察晶癖的形状、晶面夹角等。 * * 固态核磁共振法 不同晶型化合物分子结构中的原子所处化学环境存在细微差异，在外磁场的作用下可产生不同的响应，获得不同的13C-NMR谱图。一般用于多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。 * * 引湿性试验(《中国药典》二部附录ⅩⅨJ) 吸水等温线测定可用于确定多晶型药物特别是水合物的相对稳定区域。 * * 表观溶解度和特性溶出度试验药物 多晶型的表观溶解度及溶出速度的差异对其生物利用度有重要影响。 药物晶体的溶解度大小取决于药物固相中占支配地位的吸引力和排斥力，并与药物颗粒的自由能有关。 一般来说，自由能越大，晶型越不稳定，表观溶解度也越大；反之则小。 * * 测定各晶型在不同温度下的表观溶解度，并绘制出溶解度一温度曲线，可区分稳定晶型和不稳定晶型。在多晶型药物溶解度的测定过程中须注意保证固体药物与药物液体间达到完全平衡，有时可能需要很长的时间。一般情况下，水合物在水中的表观溶解度小于其他晶型化合物，同样，溶剂化物在本溶剂中的溶解度小于其他晶型。 * * 药物晶型特征对溶出速度有显著影响，晶体的各向异性以及多晶型的晶面状况有时可对溶出起主导作用。 特性溶出度指在规定的测定条件下，单位面积固体药物的溶出度，以mg／(min·cm2。)表示，常用于原料药物和辅料晶型特性的描述。测定时需注意测定条件的影响。建立适当的溶出度试验方法也是一种对药物制剂的晶型控制的分析手段之一。 * * 当药物的体外试验证实了多晶型有不同溶解度和溶出速度时，就需要研究其生物利用度(《中国药典二部附录ⅩⅨB》)。 * * 相对密度测定相对密度、敲实相对密度、比表面积等的测定对了解晶型的特性有重要的意义。 上述分析手段在药物多晶型的晶型分析方面发挥各自重要的作用，但这些分析方法并不是孤立的，在实际工作中，经常综合使用、互相补充。如分析水合物，常采用热重分析和差示扫描量热分析，同时需采用溶解度和特性溶出度试验以