灭菌无菌工艺验证.doc

资料 . 灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿） 目录 TOC \o 1-3 \h \z \u HYPERLINK \l _Toc3630426701概述 PAGEREF _Toc363042670 \h 1 HYPERLINK \l _Toc3630426712制剂湿热灭菌工艺 PAGEREF _Toc363042671 \h 3 HYPERLINK \l _Toc3630426722.1湿热灭菌工艺的研究 PAGEREF _Toc363042672 \h 3 HYPERLINK \l _Toc3630426732.1.1 湿热灭菌工艺的确定依据 PAGEREF _Toc363042673 \h 3 HYPERLINK \l _Toc3630426742.1.2过度杀灭法的工艺研究 PAGEREF _Toc363042674 \h 4 HYPERLINK \l _Toc3630426752.1.3残存概率法的工艺研究 PAGEREF _Toc363042675 \h 5 HYPERLINK \l _Toc3630426762.2湿热灭菌工艺的验证 PAGEREF _Toc363042676 \h 6 HYPERLINK \l _Toc3630426772.2.1物理确认 PAGEREF _Toc363042677 \h 6 HYPERLINK \l _Toc3630426782.2.2 生物学确认 PAGEREF _Toc363042678 \h 8 HYPERLINK \l _Toc3630426793制剂无菌生产工艺 PAGEREF _Toc363042679 \h 10 HYPERLINK \l _Toc3630426803.1无菌生产工艺的研究 PAGEREF _Toc363042680 \h 10 HYPERLINK \l _Toc3630426813.1.1无菌分装生产工艺的研究 PAGEREF _Toc363042681 \h 10 HYPERLINK \l _Toc3630426823.1.2 过滤除菌生产工艺的研究 PAGEREF _Toc363042682 \h 11 HYPERLINK \l _Toc3630426833.2 无菌生产工艺的验证 PAGEREF _Toc363042683 \h 11 HYPERLINK \l _Toc3630426843.2.1培养基模拟灌装试验 PAGEREF _Toc363042684 \h 12 HYPERLINK \l _Toc3630426853.2.2 除菌过滤系统的验证 PAGEREF _Toc363042685 \h 14 HYPERLINK \l _Toc3630426864原料药无菌生产工艺 PAGEREF _Toc363042686 \h 16 HYPERLINK \l _Toc3630426874.1 无菌原料药生产工艺特点 PAGEREF _Toc363042687 \h 17 HYPERLINK \l _Toc3630426884.1.1 溶媒结晶工艺 PAGEREF _Toc363042688 \h 18 HYPERLINK \l _Toc3630426894.1.2 冷冻干燥工艺 PAGEREF _Toc363042689 \h 18 HYPERLINK \l _Toc3630426904.2 无菌原料药工艺验证 PAGEREF _Toc363042690 \h 18 HYPERLINK \l _Toc3630426914.2.1 验证批量 PAGEREF _Toc363042691 \h 19 HYPERLINK \l _Toc3630426924.2.2 最差条件 PAGEREF _Toc363042692 \h 19 1概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processin