本科生说课程-4跨膜信号传导.pptVIP

细胞膜兴奋或抑制 受体与配基结合 激活G-proteins 直接激活 K+, Na+ or Ca 2+ channels 通过AC cAMP 激酶 蛋白磷酸化等 调节 K +, Na+ or Ca2+ channels 快速反应 ms 慢速反应 Sec to hour * 5 信号跨膜转导 signal transduction 受体将接受的信号跨膜转传给离子通道或胞内的代谢型效应器分子的过程称信号(跨膜) 转导(signal transduction)。 跨膜信息传递的研究是目前生命科学研究中最活跃的领域之一。它涉及到分子生物学、神经生物学，生物化学、细胞生物学、生理学、免疫学、药理学等多个学科。近40年来，这一领域的研究有了快速发展。这一发展进程是从激素作用的第二信使学说的提出和转导蛋白（G蛋白）的发现开始的。在激素作用机制的研究中提出的第二信使学说推动了对神经递质和其他生物活性物质作用机制的研究。 (1) 与G一蛋白相偶联的受体 G protein-coupled receptor (GPCR) 包括M型乙酰胆碱受体、肾上腺受体等，神经肽的受体和许多激素的受体。 结构特点： 这类受体的结构特点是共有7个跨膜片段（M1~M7），并与膜内的G-蛋白（GTP结合蛋白）相偶联。 激活过程： 受体与配基结合后，转而激活G-蛋白，后者通过第二信使等途径引起细胞功能状态的变化。 （2）第二信使学说和G蛋白的发现 1958年Sutherland发现，胰高血糖素和肾上腺素dou都能促使肝细胞糖原分解,都是通过一种新物质，即cAMP（cyclic adenosine monophosphate, 环一磷酸腺苷）实现的。这两种激素与各自的受体结合都引起位于膜内的腺苷酸环化酶（adenylate cychase;AC）激活，由AC催化ATP生成cAMP。 在这些研究结果的基础上，Sutherland于1965年提出了激素作用的第二信使学说（the second messenger theory），即激素是作为第一信使将信号传递给膜上相应的受体，再由受体激活膜中的AC系统，AC将胞内的ATP转化为cAMP。cAMP作为第二信使将信号送到效应器分子引起相应的反应。 激素 第一信使 受体 ? AC cAMP 第二信使 Rodbell进一步证明多种激素（如胰高血糖素，ACTH等）都通过AC系统催化ATP生成cAMP这一共同的第二信使。 因此他认为AC应是独立分子，否则难以想象激活几种不同受体激动活AC，他设想在受体与AC之间应存在第三种分子，将受体和AC耦联起来。 1970年他发现，在由激素、受体、AC系统催化ATP转为cAMP的反应中必需有GTP的参与,GTP在反应中不被分解，也不与受体和AC结合。 1987Gilman成功地将这种与GTP结合，又可将受体与AC联系起来的转导蛋白从膜中分离纯化了出来，称GTP结合蛋白（G蛋白）。这是首先被阐明的信号跨膜转导途径。 为此Sutherland获得了1971年度诺尔贝奖, Rodbell和Gilman获得了1994年度的诺尔贝奖. 激素 第一信使 受体 AC cAMP 第二信使 GTP结合蛋白 （3）普遍存在的GPCR/G蛋白偶联作用 将胞外信号转导到细胞内的绝大部分膜受体属于与G蛋白偶联受体的超家族。 在哺乳动物的基因组中，约1%的基因（约1000个）用来编码这类受体蛋白质。 GPCR是最大的蛋白质家族之一，现已明确的有300余种。 6 G-蛋白 鸟苷酸结合蛋白（guanosine nucleotide binding protein）简称G蛋白, 亦有人称之为GTP结合调节蛋白（GTP binding regulatory protein），一般是指与膜受体偶联的三聚体G蛋白（het-erotrimeric GTP binding protein）, 参与细胞的信号跨膜传导. G蛋白是一组分子量约100KD的可溶性膜内蛋白. G蛋白一般是指与膜受体偶联的三聚体G蛋白.另外，人们亦将其他类型的GTP结合蛋白归于GTP结合蛋白总类。 其他类型的GTP结合蛋白中一大类是分子量为20-25kD的单体GTP结合蛋白，因其分子量较小而称之为“小G蛋白”。它们是可溶性的外周膜蛋白，参与细胞的生长、发育，细胞器的运动和融合、分泌等调控。。 其中最为人们熟知的就是Ras： Ras--Raf MEK---MAPK Ras基因，是一种原癌基因，是正常细胞中高度保守的 “细胞基因”。它由逆转录病毒活化后可以转化成有致癌能力的癌基因。 在正常细胞中有3种ras原癌基因，C-Ha-ras, C-Ki-ras和C-N-ras，它们的结构相似，都可编码188－189个