阿帕替尼药物上市培训资料2014年0925中文.pptxVIP

阿帕替尼治疗晚期胃癌的 药物上市培训;阿帕替尼的研发历程;目 录;目 录;甲磺酸阿帕替尼化学结构式;VEGF与肿瘤的关系;药物作用机制;药物作用机制; 阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效;阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效;? PK parameter*;PK parameter*;动物药代动力学研究;阿帕替尼联合用药在临床前移植瘤模型的药效;阿帕替尼联合用药在临床前移植瘤模型的药效;口服给药后大鼠体内的组织分布;急性毒性试验;安全性评价; 遗传毒性： 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体 畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。 生殖毒性： SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃给予本品16 mg/kg/天，有一定程 度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应，但无母体毒性。对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量为4 mg/kg。 生育力与胚胎发??毒性实验: 毒性反应剂量（NOAEL）为15mg/kg。 致癌性研究： 本品尚未进行致癌毒性研究。;临床前研究: 总结;目 录;Ⅰ期临床研究;;给药情况;;给药剂量;进食对转移性实体瘤患者药代的影响;体外代谢酶研究：主要经CYP3A4代谢，其次经CYP2D6、CYP2C9、和CYP2E1代谢。 人体内研究：主要经肝脏代谢，主要代谢途径为E -3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。 健康受试者750 mg单次口服后，血浆23个代谢物（Ⅰ相17、Ⅱ相6）。其中E-3-羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物是最主要代谢物，其浓度高于原形药，但无酪氨酸激酶抑制活性。其它代谢物浓度均低于原形药。 健康受试者单次口服96小时后，经粪排泄量为服药剂量的69.8%，经尿排泄7.02%。粪中以原形排泄占59.0%。尿样中主要以代谢物形式排泄，原形几乎检测不到。;;;Ⅱ期临床研究: 试验设计;Ⅱ期临床研究: 主要研究结果;Ⅱ期临床研究: 次要观察指标;ORR：客观缓解率，=(CR+ PR)/总例数×100%； DCR：临床收益率，=(CR+PR+SD) )/总例数×100%； ORR和DCR的三组间比较差异均具有统计意义(p=0.0196；p 0.0001） 850mg qd 组、425mg bid组ORR及DCR均显著高于安慰剂组;组别;Ⅱ期临床试验: 安全性评价;入组编号 ;Ⅱ期临床研究: 结论;III期临床研究: 试验设计;年龄：18岁～70岁 经病理学确诊的的晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌），具有胃外可测量病灶（螺旋CT扫描≥10mm，满足RECIST 1.1标准） ≥ 二线化疗失败的晚期胃癌患者（治疗失败的定义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发、毒副作用不可耐受 ） ECOG PS评分：0-1分 预计生存期≥3月 受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔≥6周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术≥4周，且伤口已完全愈合 主要器官（肝、肾、心）功能基本正常;以往或同时患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外） 患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围内者，患有Ｉ级以上冠心病、Ｉ级心律失常及Ｉ级心功能不全；尿蛋白阳性的患者 具有明确的胃肠道出血倾向的患者 伴有中枢神经系统转移 凝血功能异常（INR1.5、APTT1.5 ULN），具有出血倾向 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍的 卧位B超显示3cm以上，有临床症状，需要临床治疗干预的腹水 接受过VEGFR抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼等治疗者 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者;III期试验: 主要研究结果;III期试验: 次要终点指标;III期试验: 次要终点指标;III 期试验: 疗效总结;III期临床试验: 安全性评价;III期试验: 剂量调整;常见非血液学不良反应（发生率≥5%）;3/4级非血液学不良反应（发生率≥5%）;常见血液学不良反应（发生率≥5%）;判断与用药相关的严重不良事件;特别关注的不良反应— 出血;? 发生的事件;编号;64号：患者胃窦腺癌化疗后进展。患者2012.4.8随机入组，由于合并高血压与糖尿病，平时服用比索洛尔，硝苯地平及二甲双胍，基线期心电图提示房性早搏，ST-t变化。 至2012.5.31服药第45天，常规复查心电图提示QT间期延长，V1-V3呈qs波，ST：v1-v3抬高，查肌钙蛋白3.26 ng/ml，心内科考虑急性