工艺路线设计、选择与改革.pptVIP

(三)利用手征性催化剂 L一多巴 第三节 工艺路线的选择 一、原辅材料供应 首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源和供应情况。有些化工原辅材料一时得不到供应，则要考虑自行生产的问题； 同时，还要考虑原辅材料的价格以及运输等方面的问题。 二、合成步骤、操作方法与收率 假设这两条路线的各步收率都一样（例如都是80％） 三、单元反应的次序安排 A法为主 如布洛芬的合成路线可有25条之多，每条合成路线中又有不同的化学反应可用来组合。在芳环上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化学反应可供采用： 四、化学反应类型的选择 1）Gattermann反应 ArH + Zn(CN)2 + HCl ZnCl2 ArCH= NH·HCl H2O ArCHO 2)Gattermann-Koch 反应 ArH + CO + HCl AlCl3 ArCHO 3)Friedel-crafts 反应 ArH ＋ COCl2 BF3 ArCHO 4)Friedel-crafts 反应 ArH + Cl2CHOCH3 AlCl3 ArCHO + CH3Cl ＋HCl 5)vilsmeier反应 6) 三氯乙醛－苯酚反应 7）Duff 反应 平顶型反应 尖顶型反应 最佳反应条件 收 率 最佳反应条件 收 率 易操作性 五、技术条件与设备要求 六、安全生产与环境保护 第四节 工艺路线的改革和新反应、新技术的应用 一、相转移催化反应 1、相转移催化剂常用的催化剂有鎓盐和大环多醚两大类。 (a)鎓盐类化合物 较早用于有机合成的相转移催化剂，它由第五族元素中的氮、磷、砷、锑、铋所形成。 （b）大环多醚类化合物 一、相转移催化反应 双环多醚具三度空间，对金属离子的络合性能更为突出 一、相转移催化反应 选用的溶剂一般都是非质子的或极性很小的溶剂。如氯仿、二氯甲烷、苯、乙睛、四氢呋喃等。 相转移催化反应可以应用于烃化反应、缩合反应、加成反应、消除反应、氧化和还原反应、卡宾的制备与反应、不对称合成等方面。 一、相转移催化反应 C－烃化反应 应用相转移催化，C一烃化反应能在苛性钠溶液中与卤代烷在温和条件下完成，而且还能提高反应的选择性。 一、相转移催化反应 C—烃化反应通式： 一、相转移催化反应 例：苯乙腈的烃化反应 相转移催化剂的加入，可以减少多取代副产物的生成 （b） O-烃化反应 应用相转移催化O-烃化反应可制备醚和酯。 （c）一些亲核取代反应 （d）氧化与还原反应 二、微生物催化（酶催化）反应 三、固相酶技术 * * 近年来工艺路线有较大改进，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为起始原料。 第二节 立体化学控制与不对称合成 1）遵循一定规则，把与手性中心相连的四个原子或原子团（a，b，c，d）确定一个次序，如abcd。 2）将次序最小的基团（d）指向离开我们的方向（对面），然后观察剩余基团的排列。沿最优先基团a到b到c，如果是顺时针方向排列，则为R型（右），反之S型（左）。 一、R,S命名规则 1）异构体具有相同的活性，如布洛芬，少见。 2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬; 其对映体诺夫特则为镇咳药，少见。 3）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。 4）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－异构体就与细胞减少症有关；左旋咪唑的D－异构体与呕吐的副反应有关。 二、药物手性对映体活性 1）不对称合成 难度较大 2）拆分 难度相对容易，目前的主要手段。它可分为四种方法： 1）播种结晶法。 2）形成非对称异构体结晶拆分法 3）微生物或酶作用下的不对称分解法 4）色谱分离法 三、手性控制 四、光学异构体的拆分 1．非对映异构体结晶拆分法 本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。它是利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+). 光学拆分剂的选择可根据下列几点进行： （a）拆分剂必须是易与消旋体形成非对映体，同时又易于被除去者。 （b）拆分剂与消旋体形成的两种非对映异构体之间的溶解度性质差别越大越有利于拆分。 （c）拆分剂必须是来源方便，价格低廉，而在拆分后又能接近定量地回收，反复使用者。 （d）拆分剂的光学纯