2015药物性肝损害指南.pptVIP

2015 12 19 某些药物在肝内通过P450代谢产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基、氧基等，与肝细胞内的大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合或者造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。氨甲喋呤、红霉素过量可直接损伤干细胞。 * 药物性肝损伤诊治指南 药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI） 是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（traditional chinese medicine,TCM）、天然药（natural medicine,NM）、保健品（health procducts,HP）、膳食补充剂（dietary supplements,DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。 流行病学 1. 在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 000～20/100 000或更低. 2. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模 DILI 流行病学数据，其主要原因为我国 DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确 DILI 在人群中的确切发病率。 3.明确指出 DILI 的危险因素： 宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的 HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等） 药物因素 环境因素（酒精、吸烟等）。 引起DILI的药物 欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂是导致DILI的常见原因,其中,对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因. 国内有报道相关药物涉及TCM(23%),抗感染药物(17.6%),抗肿瘤药物(15%),激素药物(14%),心血管药物(10%),NSAIDs(8.7%),免疫抑制剂(4.7%),镇静和神经精神药物(2.6%)等 国内报道较多的引起肝损害的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七、以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等，但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了 DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义. 耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据； 适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常； 易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对 DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类. 指南提出，将 DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。 指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。 DILI 的病理分类 根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤； 根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型； 根据病程分为急性和慢性，急性 DILI 包括小叶性肝炎（轻、中、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征（SOS）、肝小静脉闭塞症（VOD） 慢性根据其发展过程分为慢性肝炎 - 肝纤维化 - 肝硬化、胆管消失综合征 / 慢性淤胆型肝炎 - 胆汁性肝纤维化 - 胆汁性肝硬化、SOS/VOD- 淤血性肝纤维化 - 淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症（IPH）。不同分类之间均有其对应关系。 总结而言，DILI 的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏病理的所有范畴，无特异性。 DILI 的临床分型和表现 基于发病机制可分为固有型 DILI 和特异质性 DILI。 固有型DILI：有预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著，相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。 特异质性 DILI：具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。 基于病程分为急性 DILI 和慢性 DILI，急性占绝大多数。慢性指DILI发生6个月后，ALT ALP TBil仍持续异常，或门脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。 基于受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型，指南新引入「R 值」的概念，R =（ALT 实测值 /ALT ULN）/（ALP 实测值 /ALP ULN）。 修订的 DILI 的判断标准如下：1.? 肝细胞损伤型：ALT ≥ 3 ULN 且 R ≥ 5；2.? 胆汁淤积型：ALP ≥ 2 ULN 且 R ≤ 2；3.? 混合型：ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN，且 2R5。若 ALT 和 ALP 达