除菌过滤验证.pptVIP

除菌过滤验证颇尔生命科学中国技术研究中心 除菌过滤及验证发展简史 1983 – ASTM issues（美国标准检测方法组织）发布微生物挑战标准实验方法 １ 1987 – FDA发行无菌工艺指南，提出除菌过滤 ２ 1994 – FDA 发行指南文件 3 “凡过滤工艺，包括预过滤器、除菌过滤器等，需进行描述。” “必须提交验证报告，包含过滤器细菌挑战数据、化学兼容性数据” “产品过滤分装点的过滤器对产品的影响，需进行描述 (例如, 吸附活性组分、释放溶出物等).” 除菌过滤及验证发展简史 1995 – FDA 人用药物 CGMP 通告 4 “除菌过滤工艺需要特别严格的验证。” “…确保在最恶劣状态下，工艺参数得到充分研究、评估、记录。” “在药物开发阶段到上市药物的生产阶段，除菌过滤工艺的这些相关数据都必须提供。” 除菌过滤及验证发展简史 1998 – PDA 发行除菌过滤验证技术报告（ Technical Report No. 26） 5 1998-2003 – FDA 内部稿, 2002 议案, 2003 指南草稿 2004 – FDA 发行无菌工艺指南修正版6 除菌级过滤器－定义 1987 无菌工艺指南7 “通过107/cm2 缺陷假单胞菌（ P. diminuta ）挑战的过滤器 ” 2004 无菌工艺指南8 “适当验证的过滤器，能从流体中滤除全部微生物” 附录1 无菌药品 第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。 第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。 附录1 无菌药品 第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。 第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： （四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。 （五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。 过滤器验证三阶段 核心验证 持续验证 工艺特定验证 核心验证：《PALL过滤器验证指南》 由PALL公司进行验证并提供数据 标准条件(ASTM F838-05)下细菌挑战数据 符合1987年FDA 《无菌工艺指南》“除菌级”定义 参考润湿流体（水或醇）前进流完整性数据和细菌挑战结果关联 标准溶媒（常为水或醇）中滤芯溶出物数据 生物安全性数据（美国药典） 完整性 (100%) 100％前进流检测 与相应的细菌截留数据相关联 细菌挑战试验 (批次抽样) 蒸气高压灭菌 (批次抽样) 流出物冲洗 (抽样) 内毒素(热原), 清洁度, pH, TOC, 电导率 – 依据USP标准 材料验证 生物安全 依据USP Biol. Toxicity, in vivo,(体内的生物毒性 ）Class VI（第六级）-121°C 可控的、清洁的装配环境 高压纯水冲洗 P级证书 工艺特定验证 除菌过滤器的验证 有效性验证方案设计 “无需在实际生产区域进行过滤器有效性验证试验（包括微生物挑战性试验）。 然而，实验室试验必须模拟实际的生产条件。 过滤器有效性验证试验较为复杂，过滤器用户无力承担时，常常由外部实验室或过滤器制造商进行试验。 “然而, 对于有效性验证数据（关于过滤器生成无菌滤出物的功效）的复核，过滤器用户负有责任。 验证实验：细菌存活性与细菌挑战 细菌挑战实验 除菌级过滤器细菌拦截实验的标准 Brevundimonas diminuta (ATCC 19146)缺陷假单胞菌，或其它代表“最恶劣”状况的微生物种群 严格控制的培养条件 (美国实验材料协会ASTM F838-05规范) 合适微生物尺寸 (B. diminuta 0.3 x 0.8 μm) 微生物个体独立分散 证明可穿透0.45 μm 对照过滤器 模拟“最恶劣”工艺条件 挑战量? 1 x 107 cfu/cm2 对滤液进行全流体无菌检测 化学兼容性检测 确认过滤器与客户工艺流体化学兼容性 过滤器与工艺流体在设定条件下接触特定时间 通过接触前、后过滤器完整性检测结果判断 外观检查 全滤芯挑战，仅用膜片测试是不够的 水流量、称重等方法不适合，因其制定接受标准困难 同材质和结构的滤芯可以不考虑面积大小 溶出物的来源: 硬件、支撑层、滤膜、润湿剂、添加剂等。 对过滤器溶出物进行定量、定性分析 不挥发物残留 (N