难治性重症肌无力垫诊断与处理.pptVIP

难治性重症肌无力诊断与处理 李海峰 青岛大学医学院附属医院 drlhf@163.com 引 言 重症肌无力（myasthenia gravis, MG） 由T细胞介导，通过B细胞分泌乙酰胆碱受体（AchR）抗体和肌肉特异性激酶（MuSK）抗体，并在补体的参与下，作用于神经肌肉接头处的AchR或MuSK，使它们的结构和功能受损，使其传导的安全阈下降。 部分患者可自发缓解，但95％的患者均需免疫治疗。 一些患者多种免疫治疗疗效均差，属难治性(refractory)。 对难治性患者目前还缺乏统一的定义。 我院长期随访者中属难治性者大约占10％。 MG的治疗流程 眼肌型 全身型 我国MG治疗中存在的问题 不少患者长期得不到正确诊断。 诊断后经治医师担心副作用而长期仅对症治疗。 并不在适合的患者首先推荐胸腺切除术。 在仅用激素疗效差时忽视免疫抑制剂而采用静脉注射免疫球蛋白或血浆置换等难以长期维持疗效的免疫治疗。 通常难治性MG是长期未进行系统免疫治疗的患者。 在没有足够强度免疫治疗的情况下，一些患者出现难以改善的体征（如眼球固定）。 因多次免疫治疗减量过快而导致反复加重，不得不长期反复用较大剂量激素治疗，使患者易合并感染而难以获得较好的控制。 但也有一些患者发病之初就比较难治，后者可能与患者对不同药物的敏感性差异所致。 MG的临床表现和疗效存在明显的异质性，即使患者发生危象，也并非一定就难治，尤其是发病早期因明确诱因而未经过逐渐加重过程就突然发生危象者。 难治性MG的确定 文献中的定义 多数文献采用Osserman分型为III或IV型且免疫治疗达到数月后仍难以减量或稍微减量就复发而不能使型别向II或I型转化作为定义。 这些定义并未对病程进行限制，也未结合自身抗体和胸腺状况。 对治疗方案并未进行严格限制，尽管并未要求必须在早期行胸腺切除术，但多数为胸腺切除术数月到数年后仍然加重或无改善者。 多数激素依赖，需定期或加重时使用血浆置换或免疫球蛋白。 通常是硫唑嘌呤和/或环孢素无效者。 对各种治疗的起效时间也未作限定，但通常起效较慢，更重要的是减量后很快加重，且排除了感染等诱因所致的加重，提示患者的自身免疫反应比较强烈。 以上情况提示MG的异质性使难治性MG的定义难以确定。 不要轻易判为难治性 否则患者将长时间暴露于较大剂量免疫抑制剂，或者接受不必要的昂贵且有一定风险的治疗。 判定为难治性还容易引起患者对治疗的信心不足，多方求诊使治疗不系统。 患者出现的负性情绪情感反应将影响免疫系统，使免疫治疗难以取得疗效，还可能造成抑郁、焦虑和神经症候群，使患者误认为疾病继续加重。 判断难治性的条件 诊断的可靠性 无论MG发病早期还是病程较长，症状不典型者均应考虑其他疾病或合并其他疾病。 免疫治疗一段时间后发现达不到预期时才重新诊断的情况并不少见。 不合理的预期 在各种免疫治疗相应时段能否达到预期疗效是判断疗效的基础。 医生对有效的判断有时与患者不同。尽管患者的肌力或眼球运动明显好转，但仍然持续存在的轻微复视和疲劳却使患者感到疗效不佳，尤其是患者日常生活或工作中需要的功能。 国外缺乏个体化的评价指标，临床研究中常用的MGFA量表在成组比较中有价值，但由于成组资料的异质性，一些项目的改变在评分的改变中不明显，容易被“稀释”，难以反映个体的改善。 许贤豪量表采用相对评分，使疗效评价可以个体化。 Hilton-Jones概括指出 激素比免疫抑制剂起效快，但一些患者要在达到最大量后2月才取得较好疗效，一些甚至需要6个月。 较常用的硫唑嘌呤起效较慢，有时在12个月从才开始起效，最大效应在24个月后。 其他免疫抑制剂起效比硫唑嘌呤快，但至少需要6个月才能判断无效。 而胸腺切除术需要在数月后起效。 各种免疫治疗的起效时间 对持续性症状的误解 疲劳、乏力或困倦常常被患者认为是MG的症状。脑力活动和抑郁症所致的疲乏容易被误解为MG所致。 大剂量激素可引起疲劳感和肌肉不适，减量而非增加使之好转。 持续大剂量激素可引起激素性肌病，易误作MG加重而增加剂量。 合并的甲亢可引起无力和疲劳，甲亢性肌病可造成持续的无力症状。 长期使用溴吡斯的明后受体反应性下调，减少剂量时容易引起症状短暂轻微加重。 长期激素治疗肾上腺功能受到抑制，稍微减量可引起疲乏感。严密观察定量评分改变和每个项目测量值的改变，采用安慰剂逐渐替换一定片数的激素，亦可在许多患者比较顺利减量。 不适当应用溴吡斯的明 胆碱酯酶抑制剂应按需给药，注意服药间隔，尽可能保持较低剂量，以免副作用增加和使受体反应性下调。 但不少患者不会根据自己的日常活动调节剂量，不知道其起效时间和维持时间，常见采用120mg，tid而非90mg，qid，但实际上后者常优于前者。 有气道高反应性者，增加溴吡斯的明剂量会引起呼吸