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角膜病及眼表病的研究进展 陈家祺 中山大学中山眼科中心 一、感染性角膜炎致病微生物的变迁 感染性角膜病仍是我国最主要的角膜盲原因 不同地区常见致病菌不同 不同时期，致病菌的构成比也有变迁 一、感染性角膜炎致病微生物的变迁 （1）细菌性角膜炎： 革兰阳性球菌占51.0％ 革兰阴性杆菌占39.4％ 革兰阳性球菌近十年来呈上升趋势 1997年70.8％ 条件致病菌明显增加（表皮葡萄球菌） 张文华等.中华眼科杂志，2002,38:8-12 北京同仁眼科中心，1995-2000年间，1430例 孙旭光等. 中华眼科杂志，2002,38:292-294 北京同仁眼科中心，1989-1998年间，2220例 （2）真菌性角膜炎 华北、华中、华南 首位：镰孢菌属 华北及华中地区 主要致病菌基本相同 依次为镰孢菌属、曲霉菌及青霉属 华南地区 1975～1986，曲霉菌、镰孢菌属及青霉属 1989～1997，镰孢菌属、曲霉菌及弯孢霉属 王丽娅等. 中华眼科杂志，2000,36:138-140 一、感染性角膜炎致病微生物的变迁 （3）棘阿米巴性角膜炎 国内金秀英等最早报道了棘阿米巴性角膜炎的病例 我国近年来发现率有上升趋势 共焦显微镜活体检查提供了无创性的早期检查方法 1．治疗性角膜移植 2．深板层角膜移植 保留患者完整的角膜前表面，移植带深层基质的内皮层 可极大限度地减少散光的形成 减少合并症 方法 通过自动板层角膜刀作角膜瓣，再在剩余基质进行穿透角膜移植（后板层角膜移植） 在角膜缘作兜袋样切口，然后实施内皮移植 3．人工角膜 光学中心的材料 PMMA 清晰、透明、低毒、组织相容性好 较硬、疏水、与角膜基质接触不佳 水凝胶 良好弹性和韧性，且允许营养物质通过 机械性能较差 周边支架材料 陶瓷、PMMA、膨体聚四氟乙烯（ePTFE）、纯金、钛合金 加固材料 巩膜、硬脑膜、耳软骨、去细胞真皮、羊膜等 4．组织工程生物角膜组织 种子细胞 角膜缘干细胞 永生化细胞 Griffith等将含基因E6/E7的两性逆转录病毒感染人角膜细胞－ “永生化”的上皮、基质和内皮细胞系 含腺病毒SV40-T抗原整合载体转染，使细胞永生化 胚胎干细胞 4．组织工程生物角膜组织 载体及三维重建 胶原 半透明，有一定韧度 Minami、Zieske、Germain、Schneider 人工合成材料 香豆素与N,N-2甲基丙烯酸树脂共聚物 聚羟基乙酸和聚乳酸的共聚物 羊膜 工程化角膜上皮的最佳载体 5．抗移植排斥的研究 （1）移植排斥反应的发生机理研究 ACAID和淋巴细胞凋亡 将供体大鼠的淋巴细胞注入受体鼠的前房内，诱导出ACAID，然后行角膜移植，则术后排斥反应的发生率明显降低 Fas/FasL之间的相互作用引起T淋巴细胞的凋亡，诱导ACAID 临床应用：诱导ACAID 减少术后移植排斥  （2）免疫抑制剂新剂形的研制 CsA：应用广泛、如何提高生物利用度 CsA的缓释剂载体 胶原罩和胶原微粒 脂质体 微粒体 植入剂 国内报道： CsA前房缓释系统：谢立信等，Cornea，2002 结膜下注射CsA微粒体：张伟等，眼科新近展，2002 （3）新型抗排斥药物的开发 FK506 IL-1RA  （4）新生血管的治疗 不同作用机制的新生血管抑制剂（5类） 针对血管生成因子表达的抑制剂 阻断血管生成因子受体活化的抑制剂 抑制活化信号在细胞内传导的药物 抑制内皮细胞和细胞外基质相互作用的抑制剂 基因抑制药物 各种调控新生血管生成的细胞因子的相互作用机制正在探讨 PTD：治疗眼表面新生血管在动物试验中? 三、基因诊断和基因治疗在的角膜病的研究进展 1. 角膜营养不良的研究进展 βig-h3基因的研究使角膜营养不良的分类与诊断从病理组织学水平提高到分子水平 产物：p68及角膜上皮蛋白（KE） 不同类型的突变将导致不同类型角膜营养不良的发生 Thiel-Behnke蜂窝状角膜营养不良 颗粒状角膜营养不良I、II、III型 格子状角膜营养不良I、IIIa、IV型  其它基因突变 如PAX6基因 依据基因突变类型对该病进行分类 2. 基因治疗 处于初步阶段，多为实验室研究 将Adv－HHO（血红素氧化酶）基因转染体外培养角膜上皮细胞，形成对抗氧化应激反应的保护基质 ?以人5型腺病毒为载体进行外源基因转入 将LacZ基因转入兔角膜内皮 （王旭、谢立信等.中华眼科杂志，2002，38：117-118） 四、角膜缘干细胞的研究进展 1．临床研究 角膜缘移植 角膜缘干细胞理论的建立 认知了多种眼表疾病的发病机理 找到许多眼表重建手术及角膜手术失败的原因 临床研究 适应征的选择