新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让申报技术要求探讨.pptVIP

* 杂质对比研究 与参比品进行杂质种类、个数和含量的比较。 关注：是否出现新增杂质？超量杂质？对这些杂质进行定性研究，应符合指导原则要求（鉴定限度、报告限度、质控限度，杂质研究决策树）。 原料药应关注与转出方的对比研究。 应注意检测方法的差异对测定结果的影响，不能只关注杂质限度的数值。 关注含量超过杂质鉴定限度的杂质和毒性杂质的含量是否超过参比品 杂质限度的设定 国内外药典，已批准同品种中最严的标准？ 不低于原研产品？ 应符合ICH对杂质限度的要求？ 最大日剂量 报告限度 鉴定限度 质控限度 ≤2g 0.05% 0.10%或1.0mg （取最小值） 0.15%或1.0mg （取最小值） 2g 0.03% 0.05% 0.05% 原料药杂质限度 制剂杂质限度 报告限度 最大日剂量 ≤1g 1g 限度 0.1% 0.05% 鉴定限度 最大日剂量 1mg 1mg-10mg 10mg-2g 2g 限度 1.0％或5μg （取最小值） 0.5％或20μg （取最小值） 0.2％或2mg （取最小值） 0.1% 质控限度 最大日剂量 10mg 10mg-100mg 100mg-2g 2g 限度 1.0％或50μg （取最小值） 0.5％或200μg （取最小值） 0.2％或3mg （取最小值） 0.15% 质量研究 杂质对比原则： 如研究发现转让后的样品出现新的杂质等，需参照杂质研究的技术指导原则研究和分析杂质的毒性。转让后样品杂质种类和含量均未超出转出方样品，或者转让后样品出现新杂质但新杂质未超过鉴定限度，均可以认可；转让后样品出现新的超过鉴定限度的杂质，原则上不予认可，如申请人已对该杂质进行了详细研究和控制，可结合具体研究情况进行分析处理。 残留溶剂 原料药中残留溶剂来源 合成原料或反应溶剂、反应副产物、起始物料引入 制剂中残留溶剂来源 制剂工艺过程中使用的溶剂、原辅料残留的溶剂。 如包衣工序中常用到的乙醇。 * 残留溶剂 研究原则 第一类溶剂：避免使用，应进行替代研究，必须进行残留量研究 第二类溶剂：限制使用，对使用的全部二类溶剂进行残留量研究； 第三类溶剂：低毒性溶剂，限度为0.5%，可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究； 第四类溶剂：尚无足够毒理学资料，根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。 残留溶剂 质量标准的制订 第一类溶剂：必须订入质量标准，且限度符合规定； 第二类溶剂：临床研究时需订入，注册标准需根据多批中试和工业化生产规模样品的检测结果修订。 第三类溶剂：原则同第二类溶剂 * 残留溶剂研究中的常见问题 检查项目不全 方法学验证不全面 对照品配制浓度非限度浓度 线性验证范围不合理 质量研究-溶出度/释放度 溶出度/释放度研究的意义 处方工艺筛选的重要指标 关键工艺步骤和工艺参数范围的确定 批间一致性考察 不同规模下产品质量特性比较 上市产品质量控制的重要指标 建立的溶出度测定方法应具备一定的区分能力。 溶出度/释放度对比分析 高溶解性药物（按BCS分类标准），一般选择原标准中溶出度检查条件进行比较即可； 低溶解性药物，应进行不同pH介质中差异因子f1或相似因子f2的比较。溶出介质的体积最好能满足漏槽条件，一般应采用pH值1.2～6.8的水性介质。特殊情况下，可采用高pH的溶出介质，但一般不应超过pH8.0； pH = 1.2的盐酸溶液； pH = 4.0醋酸盐缓冲液；pH = 6.8磷酸盐缓冲液； 水。 缓释制剂等也应采用三种不同介质进行释放度的比较研究。 要求转让前后产品的溶出/释放曲线应一致。 溶出度/释放度研究 1.介质：不提倡使用有机溶剂，可用标准化的或高纯度的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（SDS）（≤0.5％），但须证明其选择和用量的合理性，即应考察对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。 2.温度：37±0.5℃； 透皮贴剂 32℃。 3.转速：转篮法：50-100rpm；桨法一般为50-75rpm，不推荐≥ 100rpm；小杯法—不提倡采用。 4.取样时间与限度： 单点：一般30min或45min，溶出度70%~85%以上。 双点：溶解性不好、治疗量与中毒量接近的制剂。 肠溶制剂：酸中（0.1mol/L HCl ）2小时释放≤10%，pH6.8磷酸缓冲液中，45min释放大于70%。 缓释制剂：至少3个取样点，起始点0.5～2小时，考察药物是否有突释；第二点（≈50%）确定释药特性、平衡释放；终点（≥80%）考察释药是否基本完全。 * 溶出度/释放度研究 方法学验证