手性药物HPLC分析.pptVIP

第七讲 手性药物的研究近二十年来发展速度较快. 2001年诺贝尔化学奖授予3位从事不对称反应研究的科学家. 近年来以单一对映体上市的药物比例在增加. 1999年 单一对映体药物制剂1150亿美元 占世界药品市场总额32%; 2001年 单一对映体药物制剂1393亿美元 占世界药品市场总额36%; 预计10年后突破额达2000亿美元 目前利用手性的原理与技术开发新药，已成为 国际医药界的新方向之一.  手性药物在我国的市场潜力也很大. 中国目前的药物市场居全球第7位, 居美国、日本、德国、法国、英国和意大利之后, 到2010年,中国的药物市场将超越英国和意大利列第5位. 随着人们对用药安全、高效等方面要求,手性药物的需求会逐年增长. 1992年,美国FDA发布手性药物指导原则,要求所有在美国申请上市的消旋体新药,均需测定其立体异构体组成,并提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性及临床效果. 加拿大、欧共体等也制订了相关的“指南”. 2006年1月,我国药审中心制定 《手性药物药学研究技术指导原则 （第二稿）》 临床应用的手性药物,除天然和半合成药物外,人工合成药物仍以外消旋体供药为主,约占全部合成手性药物的87%以上. 尽管手性药物的不同对映体之间在理化性质方面有许多相似的地方, 药物在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境,则不同的立体异构体产生不同的治疗效果、副作用甚至毒性反应. (1) 药物的药理作用两个对映体中主要由其中的一个对映体产生 (2) 两个对映体具有完全相反的药理作用 (3) 一个有活性；另一个对映体有严重毒副作用 镇静药反应停（thalidomide,沙利度胺）右旋体（R型）有镇静作用,左旋体（S型)具有胚胎毒性和致畸作用. (4)两对映体药理作用不同,但合并用药 有利 (5) 两个对映体具有完全相同的药理作用 消旋体药物？ 单一対映体药物？ 固定比例（非消旋体）对映体？ 两种对映体药理性质和治疗作用类似或互补； 对映体在体内有明显的外消旋作用或不稳定； 缺少对映体选择性合成途径； 无治疗作用的对映体无毒性或毒性可忽略. 消旋体药物中的药理活性和治疗作用只由单一 对映体产生. 消除（或减轻）原有混旋体药物的副作用； 降低使用剂量； 提高疗效； 故使用单一活性异构体代替外消旋体药物, 已成为当今制药业的趋势. 固定比例（非消旋体）对映体药物 为产生最佳疗效需要开发两种对映体 固定比例的非消旋混合物. 茚达立酮是以消旋体形式上市的抗高血压药.右旋体利尿作用,但引起尿酸滞留, 左旋体排尿酸作用,因此确定两者比例消除不良反应,达最佳疗效. 现正研究1：4或1：8混合物. 二、手性药物的合成纯度控制 手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体. 二、手性药物的合成纯度控制 在原料药制备工艺研究时应根据手性中心的引入方式,采取有效的过程控制手段,严格控制产品的光学纯度. 二、手性药物药学研究的基本思路 1. 直接从起始原料或试剂中引入 二、手性药物药学研究的基本思路 首先要采用立体专属性的分析方法严格控制起始原料或试剂的光学纯度,制定合理可行的手性杂质的限度. 二、手性药物药学研究的基本思路 其次要根据后续反应的机理,充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型,如可能会产生影响时,应研究与优化工艺条件,尽量避免或减少外消旋化的产生. 二、手性药物药学研究的基本思路 最后在进行工艺研究时,对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立体异构体杂质进行检测,分析与监测外消旋化的可能性. 二、手性药物药学研究的基本思路 采用立体选择性或专属性的反应（包括酶催化反应）在分子中引入所需构型的手性中心,所以终产品的光学纯度直接取决于该步反应的立体选择性. 二、手性药物药学研究的基本思路 采用手性拆分试剂与外消旋的中间体或终产品反应生成非对映异构体,分离纯化得到所需的非对映异构体,再去掉手性拆分试剂,从而得到所需的手性药物. 二、手性药物药学研究的基本思路 控制终产品的光学纯度,采取以下措施： 首先应采用光学纯度尽可能高的拆分试剂； 二、手性药物药学研究的基本思路 手性药物处方筛