地贝卡星中间体合成工艺研究-药物化学专业论文.docxVIP

摘要地贝卡星(双去氧卡那霉素B)属于半合成氨基糖苷类抗生素，它是一种新型 摘要 地贝卡星(双去氧卡那霉素B)属于半合成氨基糖苷类抗生素，它是一种新型 的广谱抗生素，具有独特的化学结构与抗菌作用机制，与其他抗生素与抗菌药 之间不但交叉耐药性小，而且多数呈协同作用。在文献研究基础上，本论文对 地贝卡星关键中间体的合成工艺进行了研究，对各步反应进行了优化。 本文以卡那霉素B为原料，经氨基保护、醛酮缩合、羟基磺酰化、 Tipson-Cohen反应、催化氢化和脱保护七步反应得双去氧卡那霉素B，Kanamyein B在碱作用下与对甲基苯磺酰氯反应得到氨基保护的单一产物，在对甲苯磺酸催 化下60C与环己酮二甲基缩酮反应高收率地得到4”，6”位羟基选择性保护的产 物l，3，2’，6，3”．五-N．对甲苯磺酰基-4Ⅳ，6．氧．环亚己基卡那霉素B(3)。化合物3在 吡啶和二氯甲烷中与苄基磺酰氯反应得到l，3，2’，6，3Ⅳ．五．N．对甲苯磺酰基 ．3，’4’，2”．三．氧．苄磺酰基-4,6-氧．环亚己基卡那霉素B(4)和1，3，2’，6”，3”．五-N．对 甲苯磺酰基．3’，4’．二．氧．苄磺酰基-4,6-氧．环亚己基卡那霉素B(5)。化合物4和5 无需分离，在NaI作用下120C生成3’，4’位不不饱和化合物1,3,2’，6”，3”．五-N- 对甲苯磺酰基．2”．氧．苄磺酰基-4，6”．氧．环亚己基．3’，4，-二脱氧．3，4’．二脱氢一卡那 霉素B(6)和l，3，2’，6，3”．五-N．对甲苯磺酰基-4,6-氧．环亚己基．3’，4，-二脱氧-3’，4’． 二脱氢．卡那霉素B(7)，6和7在50*,4乙酸中8512下脱去4”，6”位缩酮得l，3，2’， 6”，3”．五-N．对甲苯磺酰基．2．氧．苄磺酰基．3’，4’．二脱氧．3’，4’．二脱氢．卡那霉素B(8) 和1，3，2’，6”，3”．五-N．对甲苯磺酰基．3，，4，-二脱氧．3 7，4，．二脱氢．卡那霉素B(9)，8和 9在液氨溶液中经钠还原得3’，4，-二脱氧．3’，4’．二脱氢．卡那霉素B(10)，各中间体 结构均经核磁共振氢谱。核磁共振碳谱确证。 关键词：氨基糖苷类抗生素；地贝卡星；Tipson．Cohen反应；催化氢化 K醛弧呶STUDY K醛弧呶 STUDY ON THE PROCESS FOR PREPARATIONOF KEY INTERM EDIATES OF DIBEKACIN ABSTRACT Dibekacin(3’，4-dideoxykanamyein B)is a new semisynthetic aminoglycoside antibiotic,s developed in Japan and one which has found wide clinical acceptance in that country．．Dibekacin is a new type of low toxicity antimierobial and broad- spectrum drugs witll antimierobial mechanism and．unique chemical structure It has a little cross-resistance with other antibiotics or antimicrobial agents．The novel process for synthesis of the key intermediate of Dibekacin Was studied in this paper．Thr∞ synthetic routes were reviewed 0n the basis of relevant references．The optimum process parameters were discussed．． kanamycin B is reacted witll tosyl chloride to protect the five amino groups of kanamyein B in aqueous dioxane in the presence of Na2C03，and then the pair of 4and 6-hydroxyl groups ale selectively protected into ketal by reacting wi廿l cyclohexanon dimethylketal at 60(2 in DME The compound 3 Can be converted into the 3’4-di-O-benzylsulfonyl-penta-N-t