药物作用的理化基础宽pp课件.pptVIP

受 体 腺 甘 酸 活 化 酶 激抗 ATP cAMP 受体是机体内的一些生物大分子，其本质是蛋白质、酶、核酸、细胞膜、脂蛋白和微粒体等。 药物与受体经物理或化学作用可以形成共价键结合，或其他较弱的键合力。 药物与受体之间的作用力是生物效应的原动力。 共价键 离子键 离子-偶极键 氢键 电荷转移 疏水相互作用 范德华引力 分子中各原子或功能基在空间的排布对药物－受体相互作用起重要作用。 影响因素有： 构象 构型 受体的变构中心只能与柔性药物 分子的某一构象发生特异性作用。 C` D` C H H H H D 刺激作用 D C H H H H D C` D` 拮抗作用 在有机化学中，配体常用来保护其他的官能团（例如配体 BH3 可保护 PH3 ）或是稳定一些容易反应的化合物（如四氢呋喃作为 BH3 的配体）。中心原子和配基组合而成的化合物称为配合物。 　　一般配体可依其带电、大小、可提供电子数及其原子特性加以分类。 药物作用的理化基础 【教学目标与要求】 通过本章教学，使学生掌握药物作用的分类、药物-受体相互作用的基本原理；了解药物-受体相互作用的理论、药物-受体的相互作用。 【重点难点】 药物作用的分类、药物-受体相互作用的基本原理。 从分子结构考察药物作用，可分为： 结构非特异性药物 药物的效应不取决于分子中的特异性化学基团或结构片断； 结构特异性药物 药物的效应取决于分子中的特异性化学基团或结构片断； 药物作用分布在生物相和外环境相，药物浓度在这两相中达到平衡，这种趋势称为热力学活性。 测定药物产生指定效应时的热力学活性值，可推断药物的作用是与物理化学有关，还是与化学结构有关。 结构非特异性药物的作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，而对化学结构或化学性质的要求并无特异性。 这类药物只要在体内具备某种相同的物理性质， 就能产生相同的生物活性。 结构非特异性药物的热力学活性值一般比较大。 这些性质包括： 吸附、溶解度、pKa、氧化-还原电位 它们往往影响膜的通透性和去极化作用，蛋白质的凝集和复合物的生成。 结构非特异性药物有： 全身吸入麻醉药 酚类和长链季胺盐的杀菌药 巴比妥类的催眠药 结构特异性药物的生物活性主要是因化学结构的特异性，与机体的特异性受体在三维空间形成复合物。 微小的结构变化可导致生物活性的强烈变化。 O O HN N H H 尿嘧啶 O O HN N H F 5-氟尿嘧啶 抗肿瘤药 化学反应性 分子形状 分子大小 立体化学配置 电子分布(共轭和诱导效应) 一、占据学说 是由Clark和Gaddum提出 药物的作用强度与被药物分子占据的数目成正比。 其缺陷在于不能解释某些重要现象。如拮抗剂和激动剂占据的是同一受体，却产生完全相反的效应。 由Ariens于1954年提出 药物-受体相互作用是由两步组成： 1、药物与受体发生复合作用，产生复合物； 2、构成复合物的药物在内在活性引发生物效应。 根据亲和力和内在活性学说，激动剂和拮抗剂与受体有亲和力，因而都能形成药物－受体复合物，但只有激动剂有内在活性，能产生刺激。 药物结合的受体上有两个部位，特异部位可与激动剂的药效团作用，非特异部位与拮抗剂的非极性基团相互作用。 激动剂和拮抗剂都能和受体的特异性部位有可逆性的弱键结合，并有竞争性。 拮抗剂还会通过疏水键、电荷转移或范德华力与受体的非特异性部位结合，结合力强。 由Paton 和Rang提出 药物的生物效应只是在药物与受体相接触的瞬间发生，受体的活化并不与被占据受体的数目成比例，而是与单位时间内药物分子同受体相互接触的总数成正比。 激动剂的特征是有较高的离解速率；拮抗剂的离解速率很小，在单位时间内与受体结合的次数很少。 其缺陷是不能解释有些激动剂为何不能迅速地离解，也不能从分子水平上解释为什么一个药物是激动剂。 由Koshland基于底物-酶相互作用时酶的构象受底物的诱导发生改变而提出的。 结晶状态酶的活性部位其形状未必与底物有互补性，但在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶的中心被诱导发生了构象变化，产生互补性变化。 激动剂与受体诱导契合后，使受体构象的变化引起生物活性；拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导同样的构象变化。 A B H 底 物 未被药物占据的受体有两种状态，非活化状态R和活化状态R*，两种状态处于平 衡： R R* R R* 激动剂 拮抗剂 在有机化学中，配体常用来保护其他的官能团（例如配体 BH3 可保护 PH3 ）或是稳定一些容易反应的化合物（如四氢呋喃作为 BH3 的配体）。中心原子和配基组合而