药理学第二十像九章肾上腺皮质激素类药物.pptVIP

* * 第二十九章 肾上腺皮激素类药物 主讲：宋晓亮 激素分类 构效关系 分泌调节 (-) 环戊烷多氢菲 1.C3酮基、C20羟基及C4~5双键为保持生理功能所必需； 2.糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH； 3.盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联 口服或注射，口服后1-2h血药浓度达峰值，作用可维 持8-12h，90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质激素转运 蛋白(CBG)结合,10%与白蛋白结合,肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多；肾功能不良；妊娠。 一、体内过程 ： 1.吸收分布： 2.代谢排泄： 注意：可的松与泼尼松要在肝转化为氢化可的松和泼尼 松龙才有活性，因此对严重肝功能不全者只能使用氢化 可的松和泼尼松龙。 肝、肾。 第一节 糖皮质激素 大剂量给药肝肾功能不全可使功能延长 二、作用和作用机制：随剂量的不同而变化。 1.对代谢的影响 生理作用 糖代谢增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖：促进 糖异生；减慢G分解速度；减少机体对G的利用 蛋白质代谢 促分解，抑合成，负氮平衡 脂肪代谢 促分解，抑合成 水和电解质代谢 保钠排钾，利尿。钙排泄↑ 2. 允许作用： 例：GCs可增强儿茶酚胺类物质对心血管系统的作用 有的激素并不能直接对某些器官组织或细胞产生效应，然而在它存在的条件下，可使另一种激素的作用明显增强，即对另一种激素的调节起支持作用。 3.抗炎作用：对抗各种原因引起的炎症 炎症早期 减轻毛细血管扩张,通透性 ,充血 抑制白细胞浸润及吞噬反应 各种炎症因子释放 炎症后期 抑制毛细血管和成纤维细胞的增生 抑制胶原蛋白和粘多糖的合成即抑制肉芽组织增生 （红肿热痛） （粘连瘢痕） 固醇类-受体复合物 复合物+基因启动子序列的糖皮质激素反应成分 (+GRE)或负性GRE（-GRE） 抗炎作用机制： mRNA 或 相关蛋白质合成。 细胞核 基因转录 基因效应 胞浆内GCS+GR mRNA (-) GCS GR GCS-GR AP-1 细胞因子 合成 炎症 -GRE hsp90 活化 +GRE mRNA (+) 脂皮素1(+) PLA2(-) 炎症 抗炎机制： 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF? 、IL-1、 IL-3、 IL-4、 IL-5、IL-6、IL-8 抑制粘附分子表达 诱导脂皮素1（lipocortin 1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同）。 抑制NO合酶和COX-2的表达，诱导ACE 。 对细胞因子的作用 对炎性细胞凋亡的影响：糖皮质激素抑制细胞增殖相关基因，表达下调，特异性核酸内切酶表达增加，发生细胞凋亡。 4.免疫抑制与抗过敏作用： 抗过敏作用： 免疫抑制作用： 表现：不能使正常人淋巴细胞溶解 具有种属差异性 肥大细胞释放的过敏介质 抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理； 诱导淋巴细胞DNA降解； 抑制淋巴细胞DNA、RNA和蛋白质的生物合成； 诱导淋巴细胞凋亡； 抑制核转录因子NF-kB活性，抑制细胞因子IL-2，IL-6和TNF-α等的基因表达 机体对细菌内毒素的耐受力 减轻炎症反应和组织损伤，恢复微循环血流动力学 5.抗休克作用：感染中毒性休克（大剂量） 机制： 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩 降低血管对某些缩血管活性物质敏感性 稳定溶酶体膜：MDF 稳定溶酶体膜，内源性致热源释放↓ 血液与造血系统： 6.其他作用 中枢神经系统： 退热作用： 抑制体温中枢对致热源的反应 机制： 提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥 红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白增加 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞减少 钙排泄↑ 骨基质分解↑ , 胶原合成↑ , 骨骼系统：骨质疏松 机制： 抑制成骨细胞活力 消化系统：胃酸和胃蛋白酶分泌↑ 三、临床应用 严重感染或炎症：中毒性感染或同时伴有 休克、并可防止炎症后遗症的发生。 必须合用有效抗菌、抗结核药物 病毒性感染一般不用激素 应急反应：对抗创伤、感染、出血、恐惧 自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移 抗休克治疗：感染中毒性休克（大剂量）； 血液病:儿童“急淋”、“再障”、粒细胞或血小板减少症、过敏性紫癜.停药后易复发. 局部应用：皮肤疾患、局部封闭（+1%普鲁卡因）治疗。 替代疗法：急慢性肾上腺皮质功能不全、 植排斥反应 过敏性休克、低血容量性休克（大剂量） 垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后。 脑水肿，急性脊髓损伤 四、不良反应 1.长期大剂量应用引起的