微小染色体维持蛋白与肿瘤-生物化学与生物物理进展.PDF

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2018, 45(8): 789~797 小染色体维持蛋白与肿瘤* 东星1, 2) 周军年1, 2) 岳 文1, 2)** 裴雪涛1, 2)** 1) 2) ( 事科学院军事医学研究院野战输血研究所干细胞与再生医学研究室，北京100850； 华南生物医药研究院，广州510005) 摘要 微小染色体维持(minichromosome maintenance ，MCM)蛋白质家族是DNA 复制前复合物的重要组成部分，在DNA 复 制启动过程和DNA 损伤修复中发挥着重要作用 MCM 蛋白质家族成员在转录调节、染色质重塑和检查点应答中也扮演着 重要角色 最近研究发现，MCM 异常可导致恶性肿 的发生发展，在不同肿 (前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肝癌、肺 癌、胶质母细胞 和髓母细胞瘤等) 中呈现异常表达并与肿 细胞增殖、侵袭、转移能力密切相关，MCM 蛋白有望作为临床 上诊断相关恶性肿瘤及提示其预后的生物学标志物 更为重要的是，MCM 蛋白质复合物晶体结构逐步得到解析，这不仅有 利于阐明其生理和病理作用与调控机制，亦有助于发现靶向MCM 的特异性小分子抑制剂，为新型抗肿 药物的研发提供新 思路 关键词 微小染色体维持蛋白，DNA 复制，肿 ，小分子抑制剂 学科分类号 R73，Q7 DOI: 10.16476/j.pibb .20 17.0243 DNA- 蛋白质的相互作用 通常 由 MCM4 、 1 小染色体维持(MCM)蛋白的结构与基 MCM6 、MCM7 紧密结合在一起形成三聚体形成 本功能 MCM 的核心，之后MCM2 以较弱的亲和力结合 微小染色体维持(minichromosome maintenance, 到MCM 核心上，MCM3 和MCM5 之间先形成二 MCM)蛋白质家族是从太古代生物到高等真核生物 聚体再结合到MCM 核心上 MCM2 ～7 装载形成 中一直广泛存在、高度保守的蛋白质 20 世纪80 的六聚体复合物构成DNA 的复制许可复合物，从 年代在筛选酿酒酵母菌突变体的研究中首次发现 而启动DNA 复制 MCM2 ～7 的六聚体复合物在 MCM 家族，迄今为止已经有 10 个MCM 家族成 DNA 复制蛋白Cdc6 和Cdt1 的帮助下，以二聚体 员被发现，家族成员之间具有高度同源性[1] MCM 形式结合在双链DNA 的复制源上，组成复制前复 家族共有一个大约由200 个氨基酸残基组成的高度 合物 (pre-replication complex， pre-RC)， 此时 保守的中央结构域，该结构域被称为 MCM 盒 MCM2～7 的六聚体复合物的酶活性处于未被激活 (MCM box) ，包括有2 个ATPase 共有基序(motif) ： 的状态 在细胞由G1 期向S 期转变的期间，其 含有活化P 环的Walk A 及Walk B 不同的MCM DNA 复制必需蛋白结合到pre-RC 上，形成具有解 蛋白之间全部相同区域达30% ，类似区域达50% ， 螺旋酶活性的复合物，开始进行DNA 复制 在 在结构上非常类似 真核细胞中MCM 蛋白通常以MCM2～7 六聚 * 国家重 点研发计划 (2017YFA0103100，2017YFA0103103， 体形式发挥生物学功能，称为MCM 复合物，是由 2017YFA0103104)，国家 自然科学基金青年科学基金项目 MCM2 ～7 蛋白以1 ∶1 ∶1 ∶1 ∶1 ∶1 的比例形成 和 广州 市健 医疗协