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钙通道阻滞药 九江学院医学院药理教研室 Patch-clamp(膜片钳)技术 第一节 钙离子和钙通道 一、钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动 二、钙通道 (一)钙通道的类型：根椐激活方式的不同分为二类钙通道: (1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC) (2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC） 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：如 L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。 （二）钙通道的分子结构 以L-型钙通道为例，它由?1 、 ?2、 ?、?、?五个亚单位组成，其中?1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。?1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含4～8个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在Ⅲ、 Ⅳ域S6及其胞外侧；维拉帕米作用于细胞内侧，主要在Ⅳ域S6及其胞内侧。 三、钙通道的分子结构 以L-型钙通道为例，它由?1 、 ?2、 ?、?、?五个亚单位组成，其中?1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。?1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在Ⅲ、 Ⅳ域S6及其胞外侧；维拉帕米作用于细胞内侧，主要在Ⅳ域S6及其胞内侧。 电压依赖性钙通道通分子结构 （三）钙通道的门控特征（三种状态）  第二节 钙通道阻滞药“钙通道阻滞药”是指能选择性地阻滞Ca2+ 经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内、减少细胞内Ca2+浓度、从而影响细胞功能的药物 一、钙拮抗药的分类 (1.WHO,1987) A.选择性钙通道阻滞药 1.苯烷胺类：维拉帕米等 2.二氢吡啶类：硝苯地平, 尼莫地平，非洛地平， 氨氯地平等 3.地尔硫卓类:地尔硫卓等 B.非选择性钙通道阻滞药 4.氟桂利嗪类：氟桂利嗪，氟多利嗪等 5.普利拉明类; 普尼拉明等。 6.其它类：哌克昔林等 钙拮抗药的分类 (2.IUPHAR,1992) Ⅰ类：选择性作用于L型钙通道的药物 Ⅰa类：二氢吡啶类：硝苯地平, 尼莫地平，氨氯地平等。 Ⅰb类：地尔硫卓类：地尔硫卓等。 Ⅰc类：苯烷胺类：维拉帕米 Ⅰd类：粉防已碱。 Ⅱ类.选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物 （1）T型通道： 米贝地尔。 （2）N型通道：conotoxin。 （3）P型通道：某些蜘蛛毒素。 Ⅲ类：非选择性钙通道调节药：主要有双苯烷胺类、普尼拉明、氟桂利嗪等。 钙拮抗药的分类 （3.按应用时间先后分类，分三代) （1）第一代钙通道阻滞药 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 （2）第二代钙通道阻滞药 非洛地平 尼莫地平 （3）第三代钙通道阻滞药 普尼地平 氨氯地平 二、钙通道阻滞药的作用特点 (一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。 （三）电压依赖性：ＶＤＣ的Ｌ型 （四）组织的选择性：心血管组织 Ca2+ ∣ Ca2+通道进入细胞内 ↓ 细胞内Ca2+↑ ↓ Ca2+与钙调蛋白结合 Ca2+-钙调蛋白复合物 ↓ 激