肿瘤分子生物学—基因与肿瘤.pptVIP

* 1 点突变（point mutation） 单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活. K-ras N-ras， H-ras，12、13、61 codon突变 * 2 基因扩增（gene amplification） 细胞学： 均质染色区（HSR）—染色体某个节段、相对解旋、浅染区,染色体增长。 双微体（DM）—扩增的DNA脱离染色 体, 分散为成双的染色质小体 分子水平： 基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-myc * 均质染色区（HSR）和双微（DM） * 3 染色体易位，基因重排 染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,易位到启动子或增强子附近而被激活,或与其他高表达基因形成融合基因. CML t（9；22）9q+ 和 22q-（ Ph1） BL t（8；14） 8q- 和 14q+ * * 4 启动子插入（promoter insertion） 接种 4－12个月 ALV 鸡（1日龄） B.C淋巴瘤 （ ALV---鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR ,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活 ） * 人类肿瘤的代表性癌基因及其分类前癌基因作用???? 癌基因?? 活化机制 ??亚细胞定位 ??人类的肿瘤生长因子：??PDGF-β链?????? sis? 过度表达? ?细胞外???? 星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等??FGF??????????? ? hst-1?? 过度表达 ??细胞外???? 胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体：??（具蛋白质激酶活性）??EGFR家族?????? erb-B1?? 过度表达??透膜?????? 肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等???????????????? erb-B2?? 扩????增?? 透膜?????? 乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等???????????????? erbB-3?? 过度表达??透膜?????? 乳腺癌??csf-1受体????? ?fms?? ?? 点 突 变??透膜?????? 白血病参与信息转导蛋白质：??结合GTP???????? H-ras?? 点 突 变??胞膜内???? 甲状腺癌，膀胱癌等???????????????? K-ras?? 点 突 变??胞膜内???? 结肠癌、肺癌、胰腺癌等??????????????? ? N-ras?? 点 突 变??胞膜内???? 白血病，甲状腺癌细胞核调节性蛋白质：转录活化物??????c-myc?? 易????位??核??内???? Burkitt淋巴瘤??????????????? ? N-nyc?? 扩????增??核??内???? 神经母细胞瘤，肺小细胞癌??????????????? L-myc?? 扩????增??核??内???? 肺小细胞癌 * 肿瘤抑制基因/抑癌基因（Tumor Suppressor Gene ，TSG） 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。 与原癌基因区别： 原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应； 肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。 * TSG研究的途径（发现TSG的方法和证据） 细胞融合实验 克隆第一个TSG--RB1 杂合性丢失(Loss of heterozygosity, LOH 罕见家族性癌综合征研究 * 一、细胞融合实验 Harris（1971） 应用微细胞技术 将含有一条正常Chr的微细胞与肿瘤细胞融合，可抑制肿瘤，这为寻找TSG提供线索。 * 二、克隆第一个TSG –RB1 细胞遗传学证据： 1976年 对多个RB 患者Chr缺失鉴定，最后确定于13q14 * RB基因— 第一个被克隆的TSG * 三、杂合性丢失（Loss of heterozygosity-LOH） 肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失，这种现象称杂合性丢失。 在肿瘤抑癌基因中普遍存在。 可以用能区分两等位基因的多