统计工具于药品品质比对之应用-财团法人医药品查验中心.PDFVIP

統計工具於藥品品質比對之應用 張凱琳1 前言 統計工具雖已廣泛應用於藥品臨床試驗及生體相等性試驗等療效相關之評估，不過， 在藥品製造品質管制領域方面，雖有國際規範如 ICH Q6A 建議以信賴界限 [1] (confidence limit) 訂定品質屬性之允收標準 ，ICH Q1E 建議以 95%信賴界限推定架 [2] 儲期 ，但並未詳盡探討或制訂統計工具之應用範圍。近年來，由於生物相似性藥品之 興起，歐盟 EMA 於 2017 年 3 月發布 「Reflection paper on statistical methodology for the comparative assessment of quality attributes in drug development 」草案， [3] 其中探討比較各項品質屬性差異時會採用之統計工具，並說明各項工具之優劣點 。美 國 FDA 亦於 2017 年 9 月發布 「Statistical approaches to evaluate analytical similarity 」草案，其中直接規定生物相似性藥品與對照藥品比較各項品質屬性之統計方 [4] 法及可接受之範圍 。該草案雖因收到各方意見認為其中規定可能影響生物相似性藥品 [5] 研發之成本與效益，由美國 FDA 於 2018 年 6 月撤回 ，但仍可一窺美國FDA 對各種 統計工具之考量。 針對藥品製造方面之品質屬性比對，常用之統計工具有屬於敘述統計(descriptive statistics)之最大值最小值範圍(Min-Max range) ，以常態分布為基本假設之品質範圍 (quality range) ，可用於推論統計 (inferential statistics) 之區間估計 (interval estimation) ，包含信賴區間(confidence intervals) 、容忍區間(tolerance intervals)以 及預測區間(prediction intervals) 。以下針對上述各項工具，依歐盟EMA 及美國 FDA 之考量，整理其計算方式、應用範圍及優缺點探討。 最大值與最小值範圍 當品質屬性具有3 個以上的數值時，即可觀測出一組數據中最大值與最小值。表 1 為一組虛擬數據，使用 Microsoft Excel 2010 的 MAX 與 MIN 函數功能，可快速列出 1 財團法人醫藥品查驗中心藥劑科技組 RegMed 2018 Vol. 98 11 表 1 數據中最大值與最小值。 表 1 、最大值與最小值計算方法 Lot Percent 最大值 (=Max [B2:B11]) = 104.52 01 100.23 最小值 (=Min [B2:B11]) = 98.57 02 104.52 03 98.57 04 99.61 05 101.24 06 100.95 07 100.55 08 99.33 09 102.41 10 100.22 最大值與最小值為大部分藥品製造廠最常使用之比對工具，除了顯示數值之外，亦 常以圖表方式呈現，無須複雜計算，僅須觀測數值分布範圍，並以所觀測範圍為準，比 對製程變更後品質屬性是否仍在變更前觀測範圍之內，或者比對學名藥或生物相似藥品 是否落在對照