第七章抗落肿瘤药.pptVIP

嘌呤、DNA、RNA 的合成 叶酸缺乏的特征是白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于 缓解急性白血病。 外源性叶酸（人、动物） 叶酸还原酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸（辅酶 F ） 参与 叶酸拮抗物作用部位 已合成并常用于临床的叶酸拮抗物是氨基喋呤 和甲氨喋呤，效果较好。 R=H 氨基喋呤 R=—CH3 甲氨喋呤 它们主要是通过抑制二氢叶酸还原酶而起作用。 它们与二氢叶酸还原酶的结合几乎是不可逆的，其 亲和力比二氢叶酸强1000倍。 N—甲酰溶肉瘤素（氮甲） 结 构： 化学名： (±)—N—甲酰—对—[双-（β-氯乙基）-氨基]苯丙氨酸 思 考：能否用HCl、H2SO4、NaOH代替稀HNO3 ？ 不仅用于鉴别，也检查合成中甲酰化是否完全。 用 途：治疗卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤、多发性骨髓瘤 等恶性肿瘤。毒性比溶肉瘤素小。 药 物 举 例 性 质： 溶癌呤： 化学名：6—巯基磺酸钠—9（或7）—钠代嘌呤二水合物 在碱性及中性溶液中稳定，遇酸或巯基物分解为 6—巯基嘌呤；后者加氨水、加硝酸银生成沉淀： 药 物 举 例 性 质： * * 第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 吴红菱 概 述 生物烷化剂 抗代谢药物 抗生素 生物碱 其它药物 良性肿瘤和恶性肿瘤的区别 临床治疗恶性肿瘤的方法 抗肿瘤药物的分类 第一节 生物烷化剂 一、氮芥类 芥子气—WarⅠ中使用的毒气，也称“硫芥”，可使白细胞减少，毒性大。 氮芥，最早应用临床的是其盐酸盐；后经改造发展成一大类氮芥类抗肿瘤药。 用N取代S （一）氮芥类共同的结构特征 药效基团：双-β-氯乙氨基，为抗肿瘤活性的功能基。 载体部分：脂肪烃、芳香烃、氨基酸、糖类、甾体及杂环。 理想的载体应具备的条件： 1、转运中不导致药物失活，对非靶部分无损伤； 2、本身无毒、可以降解，并有能适应药物需要的形状； 3、对靶区应有明显的亲和力，而对非靶区无相互作用； 4、完成其运载任务后，即被排除体外。 （二）氮芥类的作用机理 乙撑亚胺离子，是一很强的亲电性烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 X－、Y－为细胞 成分的亲核中心， 如核酸或酶等的 关键部位—氨基、 巯基、羧基、磷 酸基等亲核中心。 氮芥影响DNA的过程 双—β—氯乙基分别与DNA双链中每一条链上的鸟嘌呤 N7位反应，形成交联，影响两条链的解开，阻碍有丝分裂。 这种交联是共价键结合，使细胞结构和理化性质发生变异而 导致细胞死亡，对骨髓及正常细胞也有毒性。 （三）结构改造 由于芳胺的碱性小，使之成为“乙撑亚胺离子”较难，故作用 温和。Ar上推电子基使作用增强，反之减弱； Ar侧链上的羧基 与苯环之间的碳原子数目等于3 效果最强，故苯丁酸氮芥为常用。 又称瘤可宁 （Leukeran） 临床上用于治疗淋巴肉瘤、白血病等。 a、芳香氮芥——以苯基取代R而得 1、改造载体R部分得到以下四类氮芥： b、氨基酸氮芥——利用肿瘤代谢需求氨基酸量大之生化特点 而设计，以增加药物的选择性。 美法仑（Melphalan） 其消旋体为 “溶肉瘤素” 由我国创制，作用与“溶”相同，但毒性减小。 N—甲酰溶肉瘤素（氮甲） C、杂环氮芥——依据嘧啶是核酸的重要组成部分，用嘧啶 衍生物为载体。 X=Cl 多潘（Dopan） X=F 氟多潘 尿嘧啶苯氧氮芥 由我国创制，比“多潘”抗瘤谱广、疗效高。 d、甾体氮芥——基于肿瘤细胞能选择性摄取皮质激素而设计。 强的松龙苯丁酸氮芥 临床用于治疗恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病，选择性较好。 雌二醇氮芥 作用于DNA的复制，对晚期前列腺癌有效。 2、做成前体药物（Prodrug）——也称“潜效药物” 母体药物 ＋ 潜效基团（转运基） （A） （B） 药 物 缺 点 药理性缺陷：吸收不良、有效性差、毒副反应大； 生理性限制：味苦、恶臭、注射疼痛、肿胀； 药物性限制：性质不稳定、制剂困难。 做成“前药”的目的在于改善药物的吸收、分布，减少 毒副反应，提高生物有效度，方便给药，使病人易接受等。 前 药 （A—B） （A）＋（B） 前体药物在氮芥中的应用举例 A、盐酸