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药学专业 药 理 学 内蒙古医学院药学院 常福厚 第三十章 性激素类药与避孕药 性激素（sex hormones)是性腺分泌的一类甾体激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。临床多用人工合成品及其结构改造物。目前常用的避孕药contraceptives)大多为雌激素和孕激素的复合制剂。 第一节 性激素类药 性激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-性腺轴调节控制。下丘脑分泌促性腺释放激素(GnRH)，促使垂体前叶释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。 FSH能刺激卵巢中的卵泡发育，并使之分泌雌激素，对男性则刺激睾丸中精子的形成，故在男性有精子生成素之称。 LH对女性促进卵巢黄体的生成，对男性可促进睾丸间质细胞分泌雄激素故又称为间质细胞刺激素。 性激素对垂体前叶和下丘脑都有负反馈调节作用。女用口服避孕药的作用机制与这种负反馈作用有关。 妇女的月经周期的形成 妇女的月经周期是受神经内分泌调控的。青春期时下丘脑周期性释放GnRH，引起LH和FSH释放的增加。早期卵泡期时，约每小时产生1次GnRH释放，血清雌激素处于最低水平，至中期排卵期血清雌激素迅速升高越过阈值150~200pg/ml），约36h。 雌二醇的持续升高，不再抑制LH和FSH释放，相反地变成了正反馈作用，使LH和FSH大大增加。刺激卵泡破裂、排卵，发展成黄体。 妇女的月经周期的形成 进入黄体期，黄体分泌较多的孕酮和雌激素，尤其是孕酮，从而抑制GRH释放，LH释放的量和频率亦减少。若未怀孕，几天后黄体停止功能，甾体激素水平下降，产生月经。雌激素和孕激素分泌减少，垂体FSH和LH的分泌又开始增加，重复另一个周期。如怀孕，胎盘分泌绒毛膜促性腺激素，使黄体功能维持一定时间，适应妊娠的需要。 一、雌激素类药 天然的雌激素（estrogens)有雌二醇(estradiol)、雌酮(estrone)和雌三醇(estriol)，其生理活性强度比为100：10：3。雌二醇有卵巢分泌的主要雌激素，雌酮、雌三醇多为代谢产物。 天然雌激素口服效价很低，需注射给药。 临床常用品主要是以雌二醇为母体的合成衍生物；具有可口服或长效的优点，如炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等， 雌激素类药 尼尔雌醇是雌三醇的衍生物，是一种长效的雌激素。还有一些非甾体化合物，如己烯雌酚、己烷雌酚。它们结构简单，与雌二醇立体结构相似，有很强的生物活性。其中氯烯雌醚活性约为己烯雌酚 的1/10，但作用较持久，耐受性较好。 【药动学】 雌二醇口服吸收后，在血液中主要与性激素结合球蛋白特异性结合。在肝代谢快，主要经17β-羟甾氧化还原酶作用代谢成雌酮，再经16α位羟基化，形成16α-羟基雌酮和雌三醇，代谢产物大部分以葡萄糖醛酸酯或硫酸酯形式从尿排出。部分经胆汁入肠，形成肝肠循环。 【药动学】 炔雌醇、炔雌醚等乙炔衍生物及氯烯雌醚吸收后贮存在脂肪组织，然后再缓慢释放，加之其肝内代谢慢，因此口服效果好，维持时间长。经酯化的雌激素如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇，肌肉注射后吸收缓慢，故维持时间长，己烯雌酚口服后在肝内代谢慢，口服疗效亦好。 大多数雌激素易从皮肤和粘膜吸收，故可制成贴片经皮给药。 【作用机制】 雌激素主要通过与靶细胞内雌激素受体特异结合，形成复合物，然后与核内靶基因中特异性核苷酸序列-----雌激素反应元件（hormone response elements)相互作用，产生基因组效应：基因组转录或抑制特定基因转录。 雌激素类药的作用 1、促使未成年女子第二性征的发育和性器官的成熟。 对成年女子，除保持第二性征外，参与月经周期形成，并能促使子宫内膜和肌层的代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮增生，表皮细胞发生角化，维持性器官的正常功能。 雌激素还能增强子宫活动，提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。 雌激素类药的作用 2、小剂量雌激素，有促进促性腺激素释放，促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用，而大剂量雌激素，则有抑制促性腺激素分泌，抑制催乳素的作用，抑制排卵以及对抗雄激素的作用。 3、代谢方面，有促进水钠潴留、骨钙沉积、降低血清胆固醇和降低糖耐量等作用。 4、增加血凝度，在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性，低含量雌激素避孕丸则不会发生。 【用途】 1、补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或功能低下，雌激素分泌不足，可引起子宫、外生殖器和第二性征不发育、闭经等。序贯应用雌激素与孕激素，可产生人工月经周期。 功能性子宫出血可由多种原因引起，对于体内雌激素分泌不足，子宫内膜创面修复不良所致的小量持续性阴道出血，宜用雌激素治疗。 【用途】 2、绝经期综合症 妇女更年期雌激素分泌减少，使GnRH分泌增加，FS