第3章 药物效应动力学(2).pptVIP

四、作用与受体的药物分类 激动药：完全和不完全 拮抗药：竞争和非竞争 * * 第三章 药物效应动力学 Pharmacodynamics 第 三 节 受体理论 ——药物与受体Interaction of Drug and Receptor 第二章 内源性配体 信息放大系统 生理、药理学反应 一、受体的概念和特性 功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导 药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ） Receptor 药物 受体的特性 高敏感性（Sensitivity）：配体与受体亲和力大 高特异性（Specificity） 高选择性 (Selectivity) 可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关 可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换 亲和力 (Affinity)：与受体结合的能力 内在活性 (Intrinsic activity, ?)：激活受体的能力 三、受体与药物的相互作用 降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移 竞争性拮抗药 (Competitive antagonist) 与激动药竞争同一受体，可逆性结合 Agonist alone Agonist + antagonist Increased agonist + antagonist 激动药 ＋递增剂量的竞争性拮抗药 激动药 剂量比 对数浓度（激动药 ） 最大效应（%） 剂量比 (Dose ratio) 增加后的激动药剂量（D’） 原激动药剂量（D） 剂量比为2时（ D’/D = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强 拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist 非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax 激动药 药物的对数浓度 最大效应（%） ＋竞争性拮抗药 ＋非竞争性拮抗药 储备受体 (Spare receptors ) 通常全部受体被占领才产生Emax 高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体 酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应 Spare receptors (receptor reserve) MAX Magnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy 五、受体类型 (Receptor classes) 1. ligand gated ion channels (ionotropic) 2. Intracellular receptors 3. G-protein-coupled receptors 4. Receptors with tyrosine kinase activity 门控离子通道型受体（离子通道型受体) (G 蛋白耦联受体) (细胞内受体) (具酪氨酸激酶活性受体) 1. 化学门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸） 4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜 受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化 2. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需G-蛋白参与 肽链，7个?-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区 G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)： 细胞膜内侧，由?、?、? 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP? Gi： 抑制AC cAMP? 3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶 配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因