睾丸素丙酸睾酮TestosteronePropionate17β.ppt

药物化学 第四十九讲 概述 激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。经典的意义，“激素”是由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位——靶器官发挥作用。 天然激素是人体内源性活性物质。 激素的发展 但现在发现很多神经递质如肾上腺素及前列腺素事实上也起着激素的作用。它们在起作用的过程中不被消耗，是维持机体正常生命的“催化剂”，本身通过酶的作用代谢失活。 目前又发现许多细胞因子也起着激素的作用。 激素的靶 激素能作用于某一或某些特定的器官或组织，在这些器官或组织的细胞中，存在着接受激素信息的蛋白（激素受体），这是药物起作用的靶部位。 活性因子和激素药物 活性因子： 在人体内已发现的激素种类很多，但它们中许多尚不能成为药物，在结构尚未阐明之前，经常把它们称为活性因子。 激素药物： 只有那些性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的才有可能成为激素药物。 第一节 前列腺素 Prostaglandin 一、发展 30年代，在人的精液中发现PG 1957年，从羊的前列腺分离出PG纯品 1964年，全合成成功 四、代表药物 米索前列醇 Misoprostol PGE1结构改造物 C-15羟基移至C-16 增加C-16甲基 增加稳定性 作用时间延长 口服有效 作用及代谢 作用： 抑制胃酸分泌，保护胃粘膜 代谢： 先水解，后氧化 分类： 肽类激素按分子量大小分为多肽激素和蛋白质激素，两者无明显界限，一般人为地把分子量高于5000的称为蛋白质激素。 三、应用 insulin在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物。与其他药物如三磷酸腺苷（ATP）辅酶A制成复合制剂用于治疗消耗性疾病。 甾体激素是一类四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核。在维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用，应用广泛。 立体结构 雌二醇 雌三醇 雌酮 雌激素的分类： ?甾体雌激素及非甾体雌激素 炔雌醇(乙炔雌二醇) 炔雌醚(炔雌醇环戊醚) 尼尔雌醇(炔雌三醇环戊醚) 戊酸雌二醇 17位上的修饰 酯化 ( 17β-OH) 延效 增加立体位阻 (17α-位) 阻碍氧化酶对药物的氧化代谢 （三）合成 用去氢表雄酮为原料经Oppenauer氧化及KBH4还原，得到testosterone及双氢睾酮的混合物，其中双氢睾酮用MnO2氧化可转化成testosterone。再用相应的酰酐或酰氯酯化即可得到睾酮酯。 （四）基本骨架的改造 目的：雄性作用与蛋白同化作用分离。 药物化学 第五十一讲 蛋白同化激素 对雄性激素的结构稍加变动（如19去甲基、A环取代、A环骈环等修饰）就可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。 黄体酮的结构改造 孕激素的构效关系 五、避孕药物 甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。临床上长期使用，安全、有效。 六、孕激素拮抗剂 孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。 主要天然肾上腺皮质激素 C-1位的脱氢修饰： 引入Δ1(2)，活性上升，副作用下降 2、C-9位的F取代  ? 用于提高作用强度。  9α引入F，活性上升： 引入16α-OH，抗炎上升，消除钠潴留 4、羟基保护，稳定性上升，抗炎上升 糖皮质激素的构效关系 按生理作用分类： 盐皮质激素 ?调节水、盐代谢和维持电解质平衡 ?无临床用途 ?代谢拮抗物作利尿剂 糖皮质激素 与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育有关 ?影响水、盐代谢的作用 实验药理的活性指标： ?盐皮质激素活性 钠潴留活力 糖皮质激素活性 ?? 肝糖元沉积作用 ? 抗炎作用 糖皮质激素的临床用途: 肾上腺皮质功能紊乱? 自身免疫性疾病 ?变态反应性疾病 糖皮质激素的主要副作用: ?钠潴留 ?并发症，产生皮质激素增多症 结构修饰: ?将糖、盐两种活性分开 氢化可的松　Hydrocortisone 11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮 糖皮质激素结构修饰 C-21酯前体药物： ??作用时间延长以及稳定性增加 长链脂肪酸酯，可延长作用时间。 多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射 用。 ??不改变糖皮质激素的活性 地塞米